白皮书：绿色化学中的有机催化
本白皮书介绍了最近同行评审研究的示例，这些示例展示了梅特勒 托利多技术提供的深入信息和精确控制如何帮助支持四个主题中的绿色和可持续化学：
- 绿色合成和工艺
- 通过连续加工实现可持续性
- 可再生资源的价值化
- 二氧化碳封存和使用
什么是有机催化？
有机催化是使用特定的有机分子，这些分子可以通过催化活化加速化学反应。与其他两大类催化剂（ 有机金属化合物 和酶）相比，有机催化不需要使用金属或大型复杂分子来实现催化活化。由于其效率和选择性，有机催化剂在可持续化学的努力中备受关注。事实上，有机催化支持绿色化学的几个主要原则，提供更少的危险合成、更高的能源效率和原子经济性。
不对称有机催化可用于获得所需的化合物对映体和/或非对映异构体形式，这在药物合成中尤为重要。使用有机催化剂的反应通常通过四种不同的机制进行，具体取决于催化剂是充当路易斯酸、路易斯碱、布伦斯特德酸还是布伦斯特德碱。因此，有机催化的范围相当广泛，影响了许多不同类别的反应。
了解有关支持有机催化研究的技术的更多信息。
有机催化的优缺点是什么？
在手性合成中使用有机催化剂有很多优点。有机催化剂往往是相对简单、坚固的分子，价格低廉且容易获得。有机催化剂可以定制，以有效地产生特定的对映异构体。由于它们不含金属，因此通常毒性较小，产生的有害废物需要清理的废物也较少。有机催化所需的反应条件在温度/压力方面往往不那么极端，并且有机催化剂比有机金属催化剂对空气和湿气的敏感性较低。因此，有机催化为实现可持续化学带来了很大的希望。有机催化剂对于进行其他方式难以或不可能完成的合成非常有用。尽管酶催化剂具有高度活性、高效和选择性，但它们的范围往往有限，并且有利于形成一种对映异构体，这可能是不可接受的。
关于缺点，有机催化剂不如酶催化有效或活性。这意味着催化剂负载量必须高得多，反应往往更慢，并且存在与将产物与催化剂分离的后处理相关的问题。因此，在工业应用中扩大基于有机催化的反应可能具有挑战性。此外，当化学需要激活惰性键时，例如在 C-H 官能化中，有机催化剂的效率低于有机金属催化剂。值得注意的是，在绿色化学研究的加强下，人们正在努力使用地球上丰富的金属（如铁）来替代毒性更强或更昂贵的过渡金属，从而在一定程度上减轻有机催化的优势之一。
有机催化剂示例
2000 年，David MacMillan 教授创造了“有机催化”一词来描述使用亚化学计量有机分子来激活反应¹。2005 年，本杰明·李斯特 （Benjamin List） 教授提出，有机催化剂可以根据其机理进行分类，即充当路易斯酸或碱和布伦斯特德酸或碱。开发无手性金属催化剂的一些早期工作集中在胺和酮化合物的使用上。然而，在过去的 20 年里，有机催化剂的研发有了实质性的扩大。这些包括亚胺离子、哌啶、烯胺、4-二甲氨基吡啶 （DMAP）、2-氨基-2'-羟基-1,1'-联萘基 （NOBIN）、脯氨酸、咪唑烷酮、噻唑盐、烯醇化铵以及尿素、硫脲、磷苯、卡宾、磷酸基有机催化剂。有机催化剂已用于一些最常见的反应类别，包括 Diels-Alder、 Freidel-Crafts、Mannich 氨基烷基化反应、Michael 加成反应、羟醛反应等。已经合成了数千种有机催化剂，并用于各种反应类别。
1. Imbler， S.， Santora， M.， & Engelbrecht， C. （2021年10月6日）。诺贝尔化学奖授予科学家，以表彰他们构建更好催化剂的工具。 纽约时报。 https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
技术支持对有机催化的深入了解
技术支持对有机催化的深入了解
- 自动化实验室反应器
- 实时反应分析仪
- 自动取样系统
- 直接进样液相色谱法
- 动力学建模软件
由于其固有的优势，有机催化的应用呈指数级增长。这种增长的部分原因是对这些 催化过程的动力学、机制和途径有深入理解的直接结果。随着有机催化的工业应用越来越受到重视，对放大和优化反应条件相关信息的需求也越来越大。
为这些测量获取高质量的数据需要精确控制基本反应参数/变量，包括温度、压力、反应物加样速率和搅拌速率。 为此，EasyMax™ 和 OptiMax™ 自动化化学反应器 用于学术和工业实验室。EasyMax 的功能最近得到了扩展，能够精确控制低至 -90 °C 的温度，从而扩展了催化过程的设计空间。此外，EasyMax 还可以配备量热功能 （EasyMax HFCal），用于测量反应热力学特性和安全考虑。
卓越的反应器控制提供了保证，有助于增强对反应物质（包括试剂、反应物、催化剂物质、瞬时中间体和副产物杂质）测量准确性的信心。来自这些反应物质的原位实时跟踪的数据丰富实验加快了动力学参数的开发，并支持所提出的反应机制，包括催化循环。正如化学文献中所证明的那样，原位、实时 FTIR 和拉曼光谱 是深入了解催化反应的成熟方法。 ReactIR™ 和 ReactRaman™ 专为化学反应分析而设计，具有一系列插入式探头和流通池，可处理催化反应研究通常需要的宽温度和压力范围。
当需要通过色谱分析时， EasySampler™ 全自动取样系统是一种自动取样技术，用于反应样品的在线样品采集、淬灭和稀释。该技术允许在反应条件下回收样品，消除了在具有挑战性的温度、压力和/或空气敏感反应下手动进行化学采样的相关问题。对于在线 HPLC 分析， DirectInject-LC™ 可用于近乎实时的反应和结晶分析。全自动快速反应采样和进样将 HPLC 转变为一种强大的在线反应监测新技术。
用于研究有机催化反应的对照
EasyMax 和 OptiMax 自动合成反应器 是有机催化反应研究、开发和参数优化的理想化学工作站。合成工作站可精确控制几乎所有反应变量，包括在高温或低于环境温度下进行的反应变量。
- 控制所有关键参数，包括试剂加样速率、温度、混合、压力等。
- 用于执行动力学和机理研究的成熟技术。
- 为 DoE 研究和 数据丰富的实验（如 Reaction Progress Kinetics Analysis）提供卓越的支持。
- 非常适合基于有机、有机金属和酶的催化反应的优化和放大。
- 完全集成原位实时光谱，包括 ReactIR 和 ReactRaman，以及 EasySampler，可在需要离线分析时进行自动原位反应器采样。
- iC 软件支持自动执行和控制所有实验和外围设备，以及完整的数据采集和记录保存。
用于有机催化的行业标准技术
ReactIR 和 ReactRaman 系统使科学家能够实时测量反应趋势和曲线，提供有关动力学、机理、途径以及反应变量对性能影响的高度具体信息。这些分析仪使用分子光谱法跟踪反应物、试剂、中间体、催化物质、产物和副产物，因为它们在反应过程中会发生变化。拉曼和 FTIR 是互补的方法，根据所研究的化学成分，每种方法都有自己的优势。
- 浓度与时间曲线提供了动力学参数和对反应机理（包括催化循环）的见解。
- 原位分析消除了与离线分析采样相关的分析延迟和不可重复性。
- 测量批量或连续流合成。
- 提供插入探针和流通池，以适应与催化 反应相关的各种反应条件。
- 在同行评审文献中得到充分验证，有助于了解催化和非催化反应的结构和动力学。
有机催化反应的代表性采样
EasySampler 全自动取样系统 可对整个反应序列中的化学反应进行预编程或瞬时自动采样。EasySampler 全自动取样系统可自动捕获反应样品，在反应条件下立即淬灭样品，最后将样品稀释至用户指定的浓度。
- 在用户定义的时间点提供准确、可重现且具有代表性的样品，以便通过离线 HPLC 进行分析，以研究反应动力学并生成杂质分布。
- 对异质混合物、空气和湿敏反应以及压力和/或危险条件下的反应进行采样。
- 设置实验以 24/7 全天候运行，以最大限度地提高组织和个人的工作效率。
- 消除手动采样带来的安全问题、乏味和潜在的不可重复性。
DirectInject-LC 是化学反应分析领域的重大突破，可提供原位实时液相色谱分析功能。DirectInject-LC 通过全自动采样和进样促进样品的快速原位分析，从而能够连续监测反应进程。
有机催化在工业中的应用
胺类有机催化剂的失活
Schnitzer， T.， & Wennemers， H. （2020）.在无溶剂条件下通过 Aldol 反应-胺催化使仲胺催化剂失活。 有机化学杂志， 85（12）， 7633–7640。 https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
作者评论说，手性胺是亲电试剂与酮或醛反应的极好催化剂，但不需要的副产物会在非常低的催化剂水平下使催化剂失活。为了探测胺催化剂的失活过程，他们使用了一种三肽，该三肽在 ≤1 mol % 的催化剂负载下有效催化醛和硝基烯烃的共轭加成反应。在他们的实验中，他们使用原位 FTIR （ReactIR） 来跟踪在不同反应物浓度和催化剂负载条件下形成 γ-硝基醛产物的反应速率与时间的函数关系。
当催化剂负载量为 1% 或 0.1% 时，硝基烯烃起始材料的最高浓度导致最高的反应速率。尽管如此，对于这两种催化剂负载，速率会随着时间的推移而减慢。此外，他们观察到最低的硝基烯烃浓度提供了更高的反应速率，并且在 16 小时后，起始材料浓度较低的反应形成了更多的产物。他们指出，随着反应的进行，随着时间的推移形成的化合物必须使催化剂失活。
通过进一步研究，他们确定羟醛反应通过形成中间脱循环化合物使催化剂失活，并且在高底物浓度和低催化剂负载量下失活最大。此外，通过使用高化学选择性肽催化剂，他们在低催化剂负载量下实现了出色的产率。他们评论说，就产品产率而言，使用这些胺催化剂、化学选择性、反应性和立体选择性很重要。当认为无溶剂反应是可持续化学的理想选择时，这一点尤为重要。
有机催化 Mukaiyama Aldol 反应的动力学
张，Z.，& List，B. （2013）。手性二磺酰亚胺催化的 Mukaiyama Aldol 反应的动力学。 亚洲有机化学杂志， 2（11）， 957–960。 https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
作者评论说，Mukaiyama 羟醛反应是一种有效的、经过验证的手性分子开发方法。在以前的工作中，作者开发了手性磺酰化物，这是一种强 Brønsted 酸，当硅烷化时，是优异的有机路易斯酸催化剂，可以催化具有高对映选择性的 Mukaiyama 羟醛反应。此外，他们表示他们已经研究了几种 Lewis 酸催化的转化，并希望更深入地了解这些有机催化剂的机制。在本文涵盖的研究中，他们根据 ReactIR 实验数据，通过反应进展动力学分析 （RPKA） 对手性磺酰胺催化的 Mukaiyama 羟醛反应进行了动力学研究。
基于这些实验，他们确定由二磺酰亚胺 4 催化的向山羟醛反应的速率方程可以描述为速率=k x [1]0.55 x [2] x [4]，活化能为 2.9 kcal mol-1，这与即使在低温下反应也能快速进行的结果一致。此外，基于动力学，他们提出了一种催化循环，其中催化剂静止状态可以是硅烷化催化剂 （5） 和催化剂结合的醛 （6） 的组合。
催化剂休眠期的调查
Zhang， Z.， Bae， H. Y.， Guin， J.， Rabalakos， C.， Van Gemmeren， M.， Leutzsch， M.， Klussmann， M.， & List， B. （2016）.不对称反阴离子定向 Lewis 酸有机催化，用于醛的可扩展氰基硅烷化。 自然通讯， 7（1）。 https://doi.org/10.1038/ncomms12478
作者报告开发了一种不对称路易斯酸有机催化方法，用于使用三甲基硅烷基氰化物和手性二磺酰亚胺预催化剂对醛进行氰基硅烷化。由于活性高，0.05 % 至 0.005 % 的催化剂负载可有效生产所需的氰醇产品。作者报告说，观察到催化剂的非活性期，可以由水可逆地诱导。原位 FTIR 用于进一步了解这一发展，并为催化前循环提供了重要的见解。
为了监测醛反应物的浓度，跟踪了 1703 cm-1 羰基带随时间的变化。有趣的是，在一段时间内没有观察到反应，之后转变进行得相当快。作者认为休眠期的原因可能与反应混合物中的水有关，向反应混合物中加入受控量水的实验方案证明，水确实是通过水解催化活性物质而缺乏活性的原因。在早期的工作中，甲硅烷基乙烯酮缩醛在二磺酰亚胺催化剂存在下与醛反应，没有观察到休眠期。他们认为这可能是由于甲硅烷基乙烯酮缩醛与预催化剂的高反应性，立即再生了活性路易斯酸有机催化剂。为了在当前工作中检验这一假设，他们使用催化量的甲硅烷基乙烯酮缩醛作为活化剂，发现避免了休眠期。基于进一步的实验，他们提出了一个反映休眠期的催化前循环。
同行评审出版物中的有机催化反应
- Puglisi， A. 和 Rossi， S. （2021）。立体选择性有机催化和流动化学。 物理科学修订版， 6（4）。 https://doi.org/10.1515/psr-2018-0099
- 斯特拉斯菲尔德，DA，阿尔及拉，RF，维肯斯，ZK，和雅各布森，E. N.（2021）。催化剂通用性的案例研究：氢键供体催化的氧杂环丁烷开口中的同时、高对映选择性 Brønsted 和 Lewis 酸机制。 美国化学会杂志， 143（25），9585–9594。 https://doi.org/10.1021/jacs.1c03992
- Maligres， PE 等人（2021 年）。发现和开发一种用于将胸苷转化为呋喃糖基的不寻常有机催化剂。 有机过程研究与开发。 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00186
- 哈钦森，G.，阿拉米洛-费雷尔，C.和布雷斯，J.（2021）。醛的高效对映选择性氨基催化α氯化的机械引导设计。 美国化学会杂志， 143， 6805–6809. https://doi.org/10.1021/jacs.1c02997
- Schnitzer， T.， & Wennemers， H. （2020）.在无溶剂条件下，通过羟醛反应-胺催化使仲胺催化剂失活。 有机化学杂志， 85（12）， 7633–7640。 https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
- Nicholls， R. 等人（2018 年）。胍催化的二氧化碳与硅烷的还原胺化反应：途径之间切换并抑制催化剂失活。 ACS 催化， 8（4），3678–3687。 https://doi.org/10.1021/acscatal.7b04108
- 戴，J.，朱，L.，唐，D.，付X.，唐J.，郭X.和胡，C.（2017）。磺化聚苯胺作为固体有机催化剂，用于将果糖脱水成 5-羟甲基糠醛。 绿色化学， 19（8），1932-1939。 https://doi.org/10.1039/c6gc03604j
- Zhang， Z.， Bae， H. Y.， Guin， J.， Rabalakos， C.， Van Gemmeren， M.， Leutzsch， M.， Klussmann， M.， & List， B. （2016）.不对称反阴离子定向 Lewis 酸有机催化，用于醛的可扩展氰基硅烷化。 自然通讯， 7（1）。 https://doi.org/10.1038/ncomms12478
- 曾， X.， 曹， Z.， 王， X.， 陈， L.， 周， F.， 朱， F.， 王， C.， & 周， J. （2015）.磷烷激活手性 （Salen）ALCL 复合物，用于酮和烯酮的高对映选择性氰基硅烷化。 美国化学会杂志， 138（1），416-425。 https://doi.org/10.1021/jacs.5b11476
- Zhao， W.， Gnanou， Y.， & Hadjichristidis， N. （2015）.氢键有机催化：一种 α-氨基酸 N-羧酐受控/活性聚合的新方法。 高分子化学， 6， 6193–6201。 http://dx.doi.org/10.1039/c5py00874c
- 瓦尔加，E.，米卡，L.T.，Csámpai，A.，Holczbauer，T.，Kardos，G.和Soós，T.（2015）。不对称 Michael 反应中双功能方形酰胺有机催化剂的机理研究和立体选择性 retro-Michael 反应的观察。 RSC 进展， 5（115），95079–95086。 https://doi.org/10.1039/c5ra19593d
- Rueping， M.， Bootwicha， T.， & Sugiono， E. （2012）。连续流催化不对称氢化反应：使用 FTIR 在线分析进行反应优化。 Beilstein 有机化学杂志， 8， 300–307。 https://doi.org/10.3762/bjoc.8.32
- Wu， G-P.， & Darensbourg， D. （2012年）。通过水进行串联金属配位共聚和有机催化开环聚合，合成苯乙烯氧化物/CO2 和丙交酯的二嵌段共聚物。 美国化学会杂志， 134（42）， 17739–17745。 https://doi.org/10.1021/ja307976c
- Van Humbeck， J. F.， Simonovich， S. P.， Knowles， R. R.， & MacMillan， D. W. C. （2010）.关于 FeCl3 催化的醛的 α-氧胺化机制：非 SOMO 激活途径的证据。 美国化学会杂志， 132（29），10012-10014。 https://doi.org/10.1021/ja1043006
- Seebach， D.， Beck， A. K.， Badine， D. M.， Limbach， M.， Eschenmoser， A.， Treasurywala， A. M.， Hobi， R.， Prikoszovich， W.， & Linder， B. （2007）.恶唑烷酮真的是脯氨酸催化中的非生产性寄生物种吗？– 指向另一种观点的想法和实验。Helvetica Chimica Acta，90（3），425-471。 https://doi.org/10.1002/hlca.200790050
- 丹麦，S. E.和钟，W-j.（2006）。Lewis 碱催化将三甲基硅烷基氰化物加成到醛中。 有机化学杂志， 71（10）， 4002–4005. https://doi.org/10.1021/jo060153q
- France， S. 等人（2004 年）。酰卤化物的催化、不对称α氯化反应。 美国化学会杂志， 126（13）， 4245–4255. https://doi.org/10.1021/ja039046t
- Taggi， A. E.， Hafez， A. M.， Wack， H.， Young， B.， Ferraris， D.， & Lectka， T. （2002）.乙烯酮和亚胺的第一个催化反应的开发：β-内酰胺的催化、不对称合成。 美国化学会杂志， 124（23），6626-6635。 https://doi.org/10.1021/ja0258226
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- 张，Z.，& List，B. （2013）。手性二磺酰亚胺催化的 Mukaiyama Aldol 反应的动力学。 亚洲有机化学杂志， 2（11）， 957–960。 https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182