Il futuro delle terapie a mRNA

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4 Aug, 2025

Aurelie Demont

Negli ultimi anni, la tecnologia dell'acido ribonucleico messaggero (mRNA) è cresciuta ed è destinata a trasformare un'ampia gamma di applicazioni biomediche.

mano con guanto blu che tiene un contenitore

Questa tecnologia ha conosciuto una fase di sviluppo durata alcuni decenni, ma ha acquisito importanza a livello globale durante la pandemia di COVID-19, quando è stata utilizzata come base per i vaccini urgenti. Lo sviluppo delle terapie a mRNA deve ancora affrontare diverse sfide tecnologiche e produttive che ne ostacolano il progresso verso un'adozione diffusa. Tuttavia, i recenti progressi hanno consentito a questa tecnologia di avere un impatto significativo su aree terapeutiche vitali nel settore biomedico, tra cui oncologia, immunologia, patologie genetiche e malattie infettive e croniche. L'emergere delle terapie a mRNA è stato in parte facilitato dai contemporanei progressi relativi agli strumenti di precisione e alle tecnologie di misura. I vaccini rimarranno probabilmente un'applicazione centrale della tecnologia a mRNA, mentre altre applicazioni, quali l'editing genetico e la sostituzione delle proteine, avranno presumibilmente effetti trasformativi simili. Questo articolo è incentrato sui miglioramenti nell'efficienza dello sviluppo della terapia a mRNA e su come ciò consentirà alle tecnologie a mRNA di raggiungere il loro potenziale in quanto terapie rivoluzionarie per una serie di condizioni.

"Gli strumenti analitici METTLER TOLEDO facilitano la misurazione accurata di parametri chiave come purezza e concentrazione, fondamentali per ottimizzare la resa e garantire l'integrità del prodotto nelle terapie a mRNA."
Dr. Hans-Joachim Muhr, Segment Business Development Manager

Le tecnologie a mRNA hanno registrato rapidi progressi negli ultimi anni. Ciò è dovuto principalmente al superamento dei principali ostacoli alla produzione e delle sfide logistiche legate allo stoccaggio, alla distribuzione e all'applicazione nel mondo reale.

Stabilità

dito di un ricercatore che tiene un liquido

L'mRNA è una molecola intrinsecamente instabile, altamente sensibile alla temperatura e soggetta ad autoidrolisi spontanea. Queste caratteristiche hanno implicazioni che interessano la sua durata durante il trasporto, la conservazione e l'applicazione terapeutica. L'mRNA deve essere conservata a temperature molto basse per rimanere stabile, ma può degradarsi nel tempo, anche in condizioni ottimali.

Immunogenicità

ricercatrice in laboratorio al lavoro con l'mRNA

L'RNA esogeno è immunogenico, il che significa che le terapie a mRNA possono causare reazioni immunitarie gravi che vanno oltre la risposta richiesta all'antigene target e rappresentano un ostacolo significativo alla loro applicazione nell'essere umano. La modifica delle basi dell'uridina e la progettazione di sequenze per ridurre l'abbondanza di RNA a doppio filamento contribuiscono a ridurre l'immunogenicità indesiderata, ma rimane un problema importante che le future formulazioni devono affrontare. Il DNA residuo utilizzato nella produzione delle terapie a mRNA può contribuire in modo significativo a risposte immunitarie indesiderate nei riceventi se non viene adeguatamente rimosso dalle formulazioni.

Efficienza traslazionale

Per ottenere l'effetto terapeutico desiderato, le terapie a mRNA devono essere tradotte utilizzando sistemi di traduzione endogena. Tuttavia, le prime iterazioni delle terapie a mRNA evidenziavano tassi di traduzione inefficienti, che riducevano il dosaggio terapeutico effettivo.

Colli di bottiglia nella produzione

pipette per la produzione su larga scala

La produzione su larga scala di mRNA è frenata dai costi dei reagenti e da processi tecnici complessi. Una fase particolarmente costosa è il capping dell'RNA, che richiede una quantità elevata di reagenti costosi. Inoltre, i primi reagenti utilizzati avevano una bassa efficienza di capping e potevano produrre molecole di mRNA non traducibili.

I progressi dal vaccino anti-Covid

Formati di mRNA

Oggi le molecole di mRNA vengono prodotte in vari formati, tra cui l'RNA circolare e l'RNA autoamplificante. Questi formati aiutano a superare i problemi di stabilità, immunogenicità e dosaggio. I miglioramenti nell'ottimizzazione dei codoni hanno contribuito a risolvere i problemi relativi all'efficienza traslazionale e alla stabilità strutturale.

Innovazioni nella produzione

L'emergere di nuovi reagenti di capping ha eliminato un importante collo di bottiglia nella produzione di mRNA su larga scala. Inoltre, i miglioramenti generali in termini di automazione di laboratorio, conservazione, pesatura e strumentazione analitica contribuiscono in modo significativo a cicli di sviluppo più rapidi. Le innovazioni hanno anche consentito di completare in un'unica fase di produzione processi specifici che in precedenza richiedevano reazioni separate. Ad esempio, ora la trascrizione in vitro e il capping possono essere eseguiti nella stessa miscela, semplificando i workflow di produzione.

Sistemi di delivery

Sono stati compiuti rapidi progressi nei sistemi di delivery dell'mRNA, in particolare nelle nanoparticelle lipidiche (LNP). I sistemi di delivery dell'LNP contribuiscono a mantenere la stabilità dell'mRNA durante la veicolazione e il rilascio e riducono l'immunogenicità.

METTLER TOLEDO fornisce piattaforme automatiche per la trascrizione in vitro dell'mRNA, che contribuiscono a ridurre i costi e a eliminare i contaminanti comuni. Offre inoltre soluzioni affidabili per la produzione di lipidi PEG utilizzati negli LNP e propone strumenti di spettrofotometria UV/VIS per il controllo qualità durante lo sviluppo della terapia a mRNA.

Design accelerato

L'intelligenza artificiale (IA) sta acquisendo sempre maggiore importanza nell'automazione della progettazione dei vaccini a mRNA e nell'accelerazione del processo di sviluppo, ottimizzando la selezione di sequenze di mRNA efficaci e stabili. Ad esempio, uno strumento basato sull'IA ha consentito lo sviluppo di un vaccino anti-COVID con un periodo di conservazione più lungo che ha fornito una risposta immunitaria più ampia rispetto ai metodi di progettazione precedenti. L'IA potrebbe anche essere utilizzata per ottimizzare le sequenze per altre applicazioni oltre ai vaccini a mRNA.

Tecnologia di precisione e automazione avanzate

Lo sviluppo delle terapie a mRNA avviene in un ambiente altamente competitivo e sensibile al fattore tempo, il che rende i progressi negli strumenti analitici di laboratorio fondamentali per il successo. Le moderne tecnologie di precisione contribuiscono a far sì che lo sviluppo di queste tecnologie all'avanguardia avvenga in modo rapido e accurato, riducendo il time-to-market e aiutando le aziende ad allinearsi agli standard di settore e normativi. METTLER TOLEDO offre sistemi automatici di controllo dei reattori, compresi quelli per la trascrizione in vitro dell'mRNA, che migliorano notevolmente l'efficienza dello sviluppo di terapie a mRNA. Questi sistemi riducono la variabilità, garantendo riproducibilità e scalabilità nel processo di sviluppo.

Test preclinici accelerati

L'automazione sta rivoluzionando l'efficienza e l'accuratezza dei workflow nel settore Life science. È particolarmente incisiva sul versante dei test ad alta produttività, tra cui gli approcci basati su cellule. I test cellulari fungono da base per testare vari parametri dei vaccini a mRNA durante il loro sviluppo. Ciò include la verifica dei costrutti di mRNA per la produzione di antigeni, l'immunogenicità dell'antigene e la tossicità cellulare. I test di tossicità sono fondamentali per lo sviluppo di qualsiasi nuova terapia, ma sono particolarmente importanti per comprendere l'impatto delle nuove formulazioni e delle strategie di delivery delle terapie a mRNA.

medico che somministra un vaccino a un paziente

Test clinici accelerati

Per molti vaccini a mRNA sviluppati durante la pandemia di COVID si è ricorsi all'approvazione accelerata; i miglioramenti tecnologici hanno tuttavia consentito anche di accelerare la verifica clinica di questi modelli. L'IA contribuisce a semplificare la progettazione e l'esecuzione degli studi clinici grazie alla selezione di coorti più appropriate, ottimizzando il reclutamento di pazienti e migliorando l'analisi dei dati per identificare modelli e risultati in modo più accurato. I progressi nella strumentazione analitica continuano a migliorare i workflow di produzione, tra cui la pesatura accurata dei reagenti e i test analitici, inclusa la spettroscopia di massa, che viene utilizzata per validare la qualità delle tecnologie di mRNA. Questi miglioramenti aiutano i ricercatori ad allinearsi ai requisiti normativi e a eliminare le cause più comuni di ritardi e errori negli studi clinici.

Lo sviluppo di vaccini a mRNA durante la pandemia di COVID-19 ha spianato la strada all'applicazione della tecnologia a mRNA in molti altri campi.

Oncologia

A causa della loro instabilità genetica, i tumori spesso presentano neoantigeni, che li distinguono dai tessuti sani. Questo significa che il sistema immunitario può essere addestrato a distruggere le cellule tumorali, analogamente a quanto avviene nel caso della distruzione di un agente patogeno invasore. I vaccini antitumorali a mRNA funzionano fornendo mRNA che codifica per specifici antigeni tumorali, che a loro volta addestrano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. I vaccini a mRNA rappresentano una tecnologia all'avanguardia per gli approcci di medicina personalizzata al trattamento del cancro e sono in corso oltre cento studi clinici per valutare le terapie a mRNA per il trattamento di diversi tipi di cancro.

Malattie infettive

Le tecnologie a mRNA possono essere progettate e sviluppate in tempi ristretti, il che le rende incredibilmente utili come terapia contro le malattie infettive. In teoria, l'mRNA può codificare per un numero pressoché illimitato di proteine uniche. Significa che può essere facilmente applicato non solo per affrontare patogeni emergenti, ad esempio durante la pandemia di COVID-19, ma anche per malattie in rapida evoluzione come l'HIV e i virus dell'influenza. I vaccini a mRNA potrebbero accelerare lo sviluppo annuale dei vaccini antinfluenzali, liberando risorse e garantendo un impiego efficiente dei vaccini. Attualmente è in fase di sperimentazione un vaccino a base di mRNA contro il virus di Epstein-Barr.

Malattie autoimmuni

Queste malattie insorgono quando il sistema immunitario attacca i tessuti sani dell'ospite. Le tecnologie a mRNA potrebbero essere implementate per indurre la tolleranza immunitaria e prevenire reazioni infiammatorie contro gli autoantigeni o specifici tipi di tessuto. Codificando proteine o peptidi che modulano le risposte immunitarie, le terapie a mRNA possono promuovere la generazione di cellule immunitarie regolatorie o proteine tollerogeniche. È attualmente in fase di sviluppo clinico una terapia basata su mRNA di Moderna che codifica per l'interleuchina 2 per espandere le popolazioni di cellule T regolatrici.

medico che esamina una radiografia della colonna vertebrale

Malattie genetiche

Finora, la tecnologia a mRNA si è concentrata principalmente sul suo utilizzo nei vaccini e sul potenziamento del sistema immunitario per la protezione da malattie infettive. La tecnologia a mRNA è tuttavia straordinariamente versatile e può essere utilizzata per altre applicazioni. Molte malattie insorgono a causa della produzione di proteine malfunzionanti imputabili a mutazioni genetiche sottostanti. Le terapie a mRNA consentono di fornire ai pazienti copie sane di mRNA, che vengono poi tradotte in proteine funzionali. Questo processo potrebbe essere particolarmente importante per malattie come la fibrosi cistica (FC), riconducibili a mutazioni in un singolo gene e il cui panorama mutazionale è ben definito. Sarebbe così possibile un trattamento transitorio della condizione, ma probabilmente non fornirebbe un vantaggio persistente rispetto all'integrazione di terapie geniche. È in corso uno studio clinico in fase iniziale per valutare l'effetto dell'mRNA che codifica per copie sane della proteina causale nella FC sul miglioramento della funzione polmonare.

Inoltre, la tecnologia a mRNA può essere utilizzata per fornire strumenti di modifica genica come il sistema CRISPR-Cas9 per il trattamento di varie malattie genetiche. Questo approccio può essere applicato somministrando la terapia direttamente ai pazienti o modificandone le cellule all'esterno del corpo e quindi reintroducendole.

Medicina rigenerativa

Le terapie a mRNA potrebbero essere utilizzate nella medicina rigenerativa per codificare le proteine che coadiuvano la riparazione dei tessuti o indirizzare i meccanismi di riparazione del corpo verso aree specifiche. Questo approccio potrebbe rivelarsi rivoluzionario in cardiologia, poiché il tessuto cardiaco danneggiato non guarisce definitivamente come gli altri tessuti del corpo. Questo approccio può offrire vantaggi rispetto alle terapie geniche, poiché consente di regolare il dosaggio in base alle esigenze dei singoli pazienti e può essere interrotto una volta che il tessuto danneggiato è guarito.

Diabete

L'mRNA potrebbe essere usato per trattare il diabete in diversi modi. Un'opzione consiste nell'utilizzare l'mRNA per fornire alle cellule beta istruzioni per la rigenerazione e per aumentare la proliferazione e la differenziazione dei precursori delle cellule beta. Sono stati osservati risultati promettenti nei topi in cui l'iniezione di mRNA ha favorito la guarigione delle ferite diabetiche. L'mRNA potrebbe anche essere utilizzato per l'editing genetico per contribuire a risolvere i casi di diabete di origine genetica.

Sfide da superare

Nonostante i progressi registrati e i miglioramenti nell'efficienza a livello di produzione, la tecnologia a mRNA è ben lungi dall'essere ottimizzata e molte aree essenziali devono ancora essere affrontate.

Produzione lenta

I processi attuali non hanno implementato completamente l'automazione e l'elaborazione continua, il che porta a un rallentamento dello sviluppo terapeutico basato su mRNA. Le inefficienze di produzione possono anche aumentare il numero di cicli di congelamento/scongelamento a cui è esposto l'mRNA durante lo sviluppo, riducendo la resa produttiva e incidendo sulla qualità.

Conservazione

La produzione di mRNA su larga scala deve affrontare problemi legati alla conservazione a lungo termine. Un metodo per conservare le terapie a mRNA incapsulato a temperature più elevate è la liofilizzazione, che potrebbe contribuire ad alleviare i problemi logistici nella catena di distribuzione. Tuttavia, è noto che questo processo di conservazione influisce sull'efficienza dell'incapsulamento.

Costi

L'automazione contribuirà a ridurre i costi della produzione su larga scala; tuttavia, è probabile che la produzione su scala ridotta di mRNA specifico per il paziente continuerà a essere molto costosa e soggetta alle inefficienze di una produzione su scala inferiore. Ne consegue che l'impiego dell'mRNA per la medicina personalizzata potrebbe essere limitato, mentre applicazioni quali i grandi programmi di vaccinazione ne saranno meno interessati.

Immunogenicità e tossicità

Un'altra sfida da superare per rimuovere molecole immunostimolanti inappropriate dalle formulazioni terapeutiche a base di mRNA è l'implementazione su larga scala di processi di controllo qualità come la cromatografia. Alcuni sistemi di delivery dell'mRNA tendono ad accumularsi nel fegato e portare a tossicità epatica. Pertanto, è importante sviluppare tecnologie in grado di indirizzare le LNP a organi specifici.

METTLER TOLEDO fornisce strumenti avanzati di pesatura e analisi che contribuiscono a garantire l'accuratezza durante i workflow di sviluppo di terapie a mRNA. Inoltre, le nostre soluzioni automatizzate riducono la variabilità e facilitano la scalabilità efficiente dei processi, riducendo i costi e le probabilità di errore umano. Nel complesso, queste piattaforme consentono a METTER TOLEDO di offrire una produzione di mRNA semplificata ed efficiente sotto il profilo delle risorse, facilitata dalle partnership con Agilent, leader globale nel settore dei bioprocessi e ABB, leader nel settore della robotica.

collage di 3 immagini di attività in laboratorio

I moderni strumenti di laboratorio svolgono un ruolo fondamentale nel garantire la conformità normativa, fornendo la precisione necessaria per lo sviluppo di terapie avanzate. Inoltre, le piattaforme analitiche all'avanguardia supportano la tracciabilità, l'uniformità e la garanzia di qualità dei dati, fondamentali per rispettare gli standard normativi durante tutto il processo di sviluppo.

Man mano che le tecnologie a mRNA progrediscono e acquisiscono la forza di applicazioni terapeutiche più pratiche, la necessità di standardizzazione normativa assume un carattere sempre più urgente. Le variazioni nel processo di produzione possono determinare livelli inaccettabili di contaminanti immunostimolanti, come il modello di DNA utilizzato per la produzione di mRNA. Inoltre, l'incertezza dei requisiti normativi rende difficile per le aziende gestire con efficienza i test clinici e preclinici. Ad esempio, sebbene siano state introdotte innovazioni nei sistemi microfluidici per l'incapsulamento dell'mRNA, non è previsto alcun processo standardizzato e le procedure sono personalizzate in base a dispositivi specifici. L'implementazione di tecniche analitiche standardizzate per testare e produrre tecnologie a mRNA contribuirà a garantire la sicurezza, l'efficacia e l'uniformità di queste terapie tra i diversi produttori. Il chiarimento sui metodi di protezione standard di riferimento semplificherà il processo decisionale e consentirà uno sforzo più mirato per ridurre le strozzature nella produzione ed esplorare nuove strade terapeutiche.

ricercatrice sorridente con sguardo rivolto al computer

La tecnologia a mRNA ha già rivoluzionato lo sviluppo dei vaccini e il suo potenziale va ben oltre le malattie infettive. Grazie ai progressi in termini di stabilità dell'mRNA, sistemi di delivery ed efficienza produttiva, le terapie a mRNA sono pronte a caratterizzare i processi di trasformazione in settori quali oncologia, malattie autoimmuni, malattie genetiche rare e condizioni croniche come il diabete e le malattie cardiovascolari. Nonostante queste straordinarie possibilità, è necessario affrontare sfide chiave, come l'immunogenicità, l'inefficienza della produzione su larga scala e il controllo qualità, per sfruttare appieno il potenziale terapeutico dell'mRNA. Man mano che la ricerca si sviluppa e gli standard normativi si evolvono, la tecnologia a mRNA segna una svolta epocale proponendosi quale strumento versatile e potente nella medicina moderna, nella speranza di trattamenti personalizzati e soluzioni sanitarie più efficienti.

Suggerimenti di ricerca