L’avenir des thérapies à ARNm

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4 Aug, 2025

Aurelie Demont

La technologie de l’acide ribonucléique messager (ARNm) est arrivée à maturité ces dernières années. Elle est sur le point de révolutionner de nombreuses applications biomédicales.

Main dans un gant bleu tenant un récipient.

Cette technologie était en développement depuis des décennies, mais elle a gagné en importance dans le monde entier pendant la pandémie de COVID-19 lorsqu’elle a été utilisée comme base pour les vaccins développés dans l’urgence. Le développement des thérapies à base d'ARNm est encore confronté à divers défis technologiques et de production qui entravent sa progression vers une mise en œuvre généralisée. Cependant, de récentes avancées ont permis à cette technologie d’avoir un impact significatif sur des domaines thérapeutiques vitaux dans le secteur biomédical, notamment l’oncologie, l’immunologie, les maladies génétiques ou encore les maladies infectieuses et chroniques. L’émergence des thérapies à ARNm a été favorisée en partie par les progrès simultanés des instruments de précision et des technologies de mesure. Si les vaccins resteront probablement une application centrale de la technologie ARNm, d’autres applications, telles que l’édition génomique et le remplacement de protéines, sont susceptibles d’avoir des effets transformateurs similaires. Cet article présente les avancées faites en matière d’efficacité du développement des thérapies à ARNm. Il présente également la manière dont ces avancées permettront aux technologies d’ARNm de devenir des thérapies révolutionnaires pour de nombreuses pathologies.

« Les instruments d’analyse de METTLER TOLEDO facilitent la mesure précise de paramètres clés tels que la pureté et la concentration, ce qui est crucial pour optimiser le rendement et garantir l’intégrité des produits pour les thérapies à ARNm. »
Dr. Hans-Joachim Muhr, Segment Business Development Manager

Les technologies d’ARNm ont rapidement progressé ces dernières années. Nous avons notamment réussi à surmonter les principaux obstacles à la production, ainsi que les défis logistiques liés à leur stockage, à leur distribution et à leur mise en œuvre dans le monde réel, ce qui a grandement favorisé ces avancées.

Stabilité

L’ARNm est une molécule intrinsèquement instable, très sensible à la température et sujette à l’autohydrolyse spontanée. Cela a un impact sur sa durabilité pendant le transport, le stockage et l’application thérapeutique. L’ARNm doit être conservé à de très basses températures pour rester stable, mais il peut se dégrader au fil du temps, même dans des conditions optimales.

Immunogénicité

Scientifique travaillant dans un laboratoire avec de l’ARNm.

L’ARN exogène est immunogène, ce qui signifie que les thérapies à ARNm peuvent provoquer des réactions immunitaires graves qui dépassent la réponse requise à l’antigène cible et constituent un obstacle de taille à leur mise en œuvre chez l’être humain. La modification des bases de l’uridine et la conception de séquences afin de réduire l’excès d’ARN double-brin permettent de réduire l’immunogénicité indésirable, mais cela reste un problème important dont les futures formulations devront prendre en compte. Les résidus d’ADN utilisés dans la production de thérapies à ARNm peuvent contribuer de manière significative aux réponses immunitaires indésirables chez les receveurs, s’ils ne sont pas correctement éliminés des formulations.

Efficacité de traduction

Scientifiques travaillant sur un ordinateur.

Les thérapies à ARNm doivent être traduites à l’aide de machines de traduction endogène pour produire leur effet thérapeutique. Cependant, les premières versions des thérapies à ARNm souffraient de taux de traduction inefficaces, ce qui réduisait la dose thérapeutique exploitable.

Goulots d’étranglement dans la production

Pipettes de production à grande échelle.

La production à grande échelle d’ARNm est limitée par le coût des réactifs et la complexité des procédés techniques. L’encapsulation ARN est une étape particulièrement coûteuse, qui nécessite une grande quantité de réactifs onéreux. Les premiers réactifs utilisés pour l’encapsulation présentaient également une faible efficacité et un risque de produire des molécules d’ARNm non traduisibles.

Avancées depuis le vaccin contre le COVID-19

Formats ARNm

Les molécules d’ARNm sont désormais produites dans divers formats, notamment en ARN circulaire et en ARN auto-amplifiant. Ces formats permettent de résoudre les problèmes de stabilité, d’immunogénicité et de dosage. Les améliorations apportées à l’optimisation des codons ont permis de résoudre les problèmes d’efficacité de la traduction et de stabilité structurelle.

Innovations dans la production

L’émergence de nouveaux réactifs d’encapsulation a éliminé un goulot d’étranglement important dans la production d’ARNm à grande échelle. En outre, les améliorations générales apportées à l’automatisation, au stockage, au pesage et aux instruments d’analyse des laboratoires contribuent grandement à la rapidité des cycles de développement. Les innovations ont également permis de mettre en œuvre des processus spécifiques, qui nécessitaient auparavant des réactions distinctes, en une seule étape de production. Par exemple, la transcription in vitro et l’encapsulation peuvent désormais être réalisées dans le même mélange, ce qui simplifie les flux de production.

Systèmes de distribution

Les systèmes de libération d’ARNm ont rapidement évolué, notamment les nanoparticules lipidiques. Les systèmes de distribution de ces nanoparticules permettent de maintenir la stabilité de l’ARNm pendant la distribution et de réduire l’immunogénicité.

METTLER TOLEDO fournit des plateformes automatisées pour la transcription d’ARNm in vitro qui permettent de réduire les coûts et d’éliminer les contaminants courants. Nous proposons également des solutions fiables pour la production de lipides-PEG utilisés dans les nanoparticules lipidiques, ainsi que des outils de spectrophotométrie UV/Vis pour le contrôle qualité tout au long du développement des thérapies à ARNm.

Scientifiques travaillant dans un laboratoire.

Conception accélérée

L’intelligence artificielle (IA) joue un rôle de plus en plus important dans l’automatisation de la conception des vaccins à ARNm. Elle accélère le processus de développement en optimisant la sélection de séquences d’ARNm efficaces et stables. Par exemple, un outil utilisant l’IA a permis le développement d’un vaccin contre le COVID-19 avec une durée de conservation plus longue, qui a suscité une réponse immunitaire plus importante par rapport aux méthodes de conception précédentes. L’IA pourrait également servir à optimiser les séquences pour d’autres applications au-delà des vaccins à ARNm.

Technologie de précision avancée et automatisation

Le développement des thérapies à ARNm se produit dans un environnement à la fois hautement concurrentiel et soumis à des contraintes de temps. Il est donc crucial de développer des outils d’analyse en laboratoire plus avancés. Les technologies de précision modernes permettent de garantir l’exactitude et la rapidité du développement de ces technologies de pointe, de réduire les délais de mise sur le marché et d’aider les entreprises à s’aligner sur les normes réglementaires et de l’industrie. METTLER TOLEDO propose des systèmes automatisés de contrôle des réacteurs, y compris pour la transcription d’ARNm in vitro, qui améliorent considérablement l’efficacité du développement de thérapies à ARNm. Ces systèmes réduisent la variabilité, garantissant ainsi la reproductibilité et la mise à l’échelle du processus de développement.

Tests précliniques accélérés

L’automatisation révolutionne l’efficacité et la précision des méthodes de travail dans le secteur des sciences de la vie. Elle s’avère particulièrement pertinente pour l’automatisation des analyses à haut débit, y compris les approches cellulaires. Les essais cellulaires permettent de tester divers paramètres des vaccins à ARNm au cours de leur développement, y compris l’analyse des constructions d’ARNm pour la production d’antigène, l’immunogénicité de l’antigène et la toxicité cellulaire. Les tests de toxicité sont essentiels lors du développement de n’importe quelle thérapie nouvelle, mais ils sont particulièrement importants pour comprendre l’impact des nouvelles formulations et stratégies de distribution pour les thérapies à ARNm.

Tests cliniques accélérés

De nombreux vaccins à ARNm conçus pendant la pandémie de COVID-19 ont dû suivre un processus d’approbation accéléré. Cependant, les progrès technologiques ont également permis d’optimiser les tests cliniques de ces modèles. L’IA contribue à rationaliser la conception et l’exécution des essais cliniques : elle permet de sélectionner des groupes plus adaptés, d’optimiser le recrutement des participants et d’améliorer l’analyse des données afin d’identifier les patterns et les résultats avec plus de précision. Le développement des instruments d’analyse continue d’améliorer les processus de production, tels que le pesage de précision des réactifs, ainsi que les tests d’analyse, notamment la spectroscopie de masse, qui est utilisée pour valider la qualité des technologies à ARNm. Ces améliorations aident les chercheurs à se conformer aux exigences réglementaires et à éliminer les sources courantes de retard et d’échec des essais cliniques.

Le développement de vaccins à ARNm pendant la pandémie de COVID-19 a ouvert la voie vers l’application de la technologie d’ARNm dans de nombreux autres domaines.

Oncologie

En raison de leur instabilité génétique, les cancers présentent souvent des néo-antigènes qui les distinguent des tissus sains. Cela signifie que le système immunitaire peut être entraîné afin de détruire les cellules cancéreuses, de la même manière qu’il détruit un agent pathogène invasif. Les vaccins contre le cancer à ARNm délivrent un ARNm détenant un code pour des antigènes cancéreux spécifiques qui, à leur tour, entraînent le système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Les vaccins à ARNm présentent un grand intérêt pour les traitements personnalisés contre le cancer, et plus d’une centaine d’essais cliniques sont en cours afin d’évaluer l’efficacité des thérapies à ARNm pour le traitement de divers types de cancer.

Maladies infectieuses

Les technologies d’ARNm peuvent être conçues et développées rapidement, ce qui les rend extrêmement utiles dans le traitement des maladies infectieuses. L’ARNm peut théoriquement aider à combattre un nombre pratiquement illimité de protéines uniques. Cela signifie qu’elle peut être facilement appliquée pour lutter contre les agents pathogènes émergents (comme elle l’a été pour la pandémie de COVID-19), mais aussi pour lutter contre des maladies qui évoluent rapidement, telles que le VIH et les virus de la grippe. Les vaccins à ARNm pourraient accélérer le développement annuel des vaccins contre la grippe, libérant des ressources et garantissant un déploiement efficace des vaccins. Un vaccin à base d’ARNm contre le virus Epstein-Barr est en première phase d’essai.

Maladies auto-immunes

Ces maladies surviennent lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains de l’hôte. Les technologies d’ARNm pourraient être mises en œuvre pour induire une tolérance immunitaire et prévenir les réactions inflammatoires contre les auto-antigènes ou des types de tissus spécifiques. En portant le message de protéines ou de peptides qui modulent les réponses immunitaires, les thérapies à ARNm peuvent favoriser la génération de cellules immunitaires régulatrices ou de protéines tolérogènes. Une thérapie à base d’ARNm développée par Moderna qui code la cytokine interleukine 2 afin d’étendre la population de lymphocytes T régulateurs est actuellement en développement clinique.

Médecin examinant une radiographie d’une colonne vertébrale.

Pathologies génétiques

Jusqu’à présent, la technologie ARNm s’est principalement concentrée sur son utilisation dans les vaccins et le renforcement du système immunitaire pour se protéger contre les maladies infectieuses. Cependant, la technologie ARNm est extrêmement polyvalente et peut être employée dans d’autres applications. De nombreuses maladies résultent de la production de protéines défectueuses par des mutations génétiques sous-jacentes. Les thérapies à ARNm permettent de délivrer aux patients des copies saines d’ARNm, qui sont ensuite traduites en protéines fonctionnelles. Cela peut jouer un rôle particulièrement important pour des maladies comme la mucoviscidose, qui résultent de mutations dans un seul gène, et dont les mutations possibles sont bien définies. Cela permettrait un traitement transitoire de la pathologie, mais n’offrirait probablement pas d'avantage durable par rapport aux thérapies géniques. Un essai clinique précoce est en cours pour évaluer l’effet de l’ARNm transmettant des copies saines de la protéine caustique pour la mucoviscidose afin d’améliorer la fonction respiratoire.

De plus, la technologie ARNm peut être utilisée pour fournir des outils d’édition génomique, tels que le système CRISPR-Cas9, afin de traiter divers troubles génétiques. Cette approche peut être utilisée soit en administrant la thérapie directement aux patients, soit en modifiant leurs cellules en dehors du corps, puis en les réintroduisant.

Médecine régénérative

Les thérapies à ARNm pourraient être utilisées en médecine régénérative pour coder des protéines qui aident à la réparation des tissus ou qui dirigent les mécanismes de réparation de l’organisme vers des zones spécifiques. Cette approche pourrait révolutionner la cardiologie, car le tissu cardiaque endommagé ne guérit pas aussi efficacement que d’autres tissus du corps. Cette approche présente plusieurs avantages par rapport aux thérapies géniques, car elle permet d’ajuster la posologie en fonction des besoins de chaque patient et peut être interrompue une fois que le tissu endommagé est guéri.

Diabète

L’ARNm pourrait être employé de plusieurs manières pour traiter le diabète. Une possibilité serait d’utiliser l’ARNm pour fournir aux cellules bêta des instructions de régénération et pour augmenter la prolifération et la différenciation des précurseurs des cellules bêta. Des résultats prometteurs ont été observés chez les souris pour lesquelles l’injection d’ARNm a favorisé la guérison du diabète. L’ARNm peut également être utilisé pour l’édition de gènes afin de résoudre les cas de diabète d’origine génétique.

Difficultés à relever

Malgré les progrès des technologies ARNm et l’amélioration de l’efficacité de sa production, elle est loin d’être optimisée et de nombreux points essentiels doivent encore être abordés.

Lenteur de la production

Les procédés actuels n’ont pas été entièrement automatisés et traités en continu, ce qui ralentit le développement des thérapies à ARNm. L’inefficacité de la production peut également augmenter le nombre de cycles de gel/dégel auxquels l’ARNm est exposé au cours du développement, ce qui réduit le rendement de la production et a un impact sur la qualité.

Stockage

La production d’ARNm à plus grande échelle est confrontée aux problèmes de stockage à long terme. La lyophilisation s’est révélée être un moyen de stocker les thérapies à ARNm encapsulés à des températures plus élevées, ce qui peut contribuer à atténuer les problèmes logistiques dans la chaîne de distribution. Cependant, cette méthode de stockage est connue pour affecter l’efficacité de l’encapsulation.

Coûts

L’automatisation permet de réduire les coûts de production à grande échelle. Cependant, la production à plus petite échelle d’ARNm spécifique aux patients continuera probablement d’être très coûteuse et propice aux inefficacités propres à ce niveau de production. Cela pourrait limiter l’utilisation de l’ARNm dans le cadre de la médecine personnalisée, tandis que les applications telles que les grands programmes de vaccination seront moins affectées.

Immunogénicité et toxicité

La mise à l’échelle des processus de contrôle de la qualité, telle que la chromatographie, est un autre défi qui doit être relevé pour éliminer les molécules immunostimulantes indésirables des formulations thérapeutiques à ARNm. Certains systèmes de distribution d’ARNm ont tendance à s’accumuler dans le foie et entraîner une hépatotoxicité. Il est donc important de développer des technologies qui ciblent les nanoparticules lipidiques sur des organes spécifiques.

METTLER TOLEDO fournit des instruments de pesage et d’analyse avancés qui contribuent à garantir la précision des procédés de développement des thérapies à ARNm. De plus, nos solutions automatisées réduisent la variabilité et facilitent une mise à l’échelle efficace des processus, qui réduit les coûts et les risques d’erreur humaine. Ensemble, ces plateformes permettent à METTLER TOLEDO de proposer une production d’ARNm rationalisée et économe en ressources, qui est facilitée par des partenariats avec Agilent et ABB, les leaders mondiaux des procédés biologiques et de la robotique.

Collage de trois images d’un laboratoire.

Les instruments de laboratoire modernes jouent un rôle crucial dans la conformité réglementaire en offrant la précision nécessaire au développement de thérapies de pointe. En outre, des plateformes d’analyse avancées garantissent la traçabilité, la cohérence et l’assurance qualité des données, qui jouent un rôle crucial dans le respect des normes réglementaires tout au long du processus de développement.

À mesure que les technologies à ARNm progressent et sont de plus en plus mises en pratique dans les applications thérapeutiques, il devient de plus en plus urgent d’harmoniser les réglementations. Les variations dans le processus de fabrication peuvent entraîner des niveaux inacceptables de contaminants immunostimulants, tels que la matrice d’ADN utilisée pour la production d’ARNm. En outre, l’incertitude qui caractérise les exigences réglementaires nuit à l’efficacité de la gestion des tests cliniques et précliniques par les entreprises. Par exemple, bien que des innovations aient été apportées aux systèmes microfluidiques pour l’encapsulation de l’ARNm, il n’existe aucun procédé standardisé, et les procédures existantes sont adaptées à des dispositifs spécifiques. La mise en œuvre de techniques d’analyse standardisées pour tester et produire des technologies à ARNm permettra de garantir la sécurité, l’efficacité et la cohérence de ces thérapies d’un fabricant à l’autre. Il faut également définir les meilleures méthodes de protection, afin de simplifier la prise de décision et de permettre un effort plus ciblé vers l’élimination des goulots d’étranglement dans la production et l’exploration de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Scientifique regardant un ordinateur en souriant.

La technologie ARNm a déjà révolutionné le développement des vaccins et son potentiel va bien au-delà des maladies infectieuses. Grâce aux progrès réalisés dans la stabilité de l’ARNm, les systèmes de distribution et l’efficacité de la production, les thérapies à ARNm sont sur le point de révolutionner l’oncologie ainsi que le traitement des maladies auto-immunes, des maladies génétiques rares, des maladies chroniques telles que le diabète et des maladies cardiovasculaires. Malgré ces possibilités fascinantes, des défis majeurs, tels que l’immunogénicité, l’inefficacité de la production à grande échelle et le contrôle qualité, doivent être relevés pour exploiter pleinement le potentiel thérapeutique de l’ARNm. À mesure que la recherche progresse et que les normes réglementaires évoluent, la technologie ARNm devient de plus en plus un outil polyvalent et puissant dans la médecine moderne, offrant l’opportunité de traitements personnalisés et de solutions de santé plus efficaces.

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