Cristallisation et précipitation

La cristallisation se déroule par le biais d’une série de mécanismes interdépendants qui sont chacun influencés de manière unique par le choix des paramètres du processus : nucléation, croissance, huilage, agglomération, rupture, ensemencement et transition polimorphique.

Souvent, ces mécanismes se produisent simultanément, ce qui rend difficile la conception efficace de la cristallisation. En l’absence de compréhension mécanistique, les scientifiques s’appuient sur des essais et des erreurs pour ajuster les paramètres du processus et optimiser le rendement, la pureté et la taille des cristaux. En comprenant quels mécanismes se produisent pendant la cristallisation, les scientifiques peuvent déployer des stratégies pour fournir un produit cristallin avec les propriétés souhaitées.

La cristallisation touche tous les aspects de notre vie, des aliments que nous mangeons et des médicaments que nous prenons aux carburants que nous utilisons pour alimenter nos communautés.

• La majorité des produits agrochimiques et pharmaceutiques passent par de nombreuses étapes de cristallisation au cours de leur développement et de leur fabrication.
• Dans l’industrie alimentaire, des ingrédients tels que le lactose et la lysine sont livrés sous forme de cristaux aux humains et aux animaux pour la consommation.
• L’industrie pétrochimique est l’une des principales préoccupations en matière de sécurité de la cristallisation indésirable d’hydrates de gaz dans les pipelines en eaux profondes.

C’est pourquoi les scientifiques et les ingénieurs de plusieurs industries à travers le monde sont tenus de comprendre, d’optimiser et de contrôler les processus de cristallisation chaque jour. Une cristallisation efficace et efficiente garantit une production de haute qualité et sûre.

Qualité du produit. La cristallisation est importante pour la qualité du produit car elle influence la taille des particules, la pureté et le rendement du produit. Par exemple, dans l’industrie pharmaceutique, la cristallisation d’un ingrédient pharmaceutique actif (API) doit être strictement contrôlée pour répondre aux spécifications du produit souhaitées.

Qualité du processus. La cristallisation influence également la qualité du processus, comme le séchage, la fluidité et l’évolutivité. Par exemple, une large distribution granulométrique du processus de cristallisation API pourrait entraîner une filtration lente et un séchage inefficace, créant ainsi un goulot d’étranglement dans l’ensemble du processus de fabrication.

Bien que les cristaux aient de nombreux attributs importants, la distribution de la taille des cristaux a probablement le plus grand impact sur la qualité et l’efficacité du produit final (et le processus nécessaire pour le livrer). La taille et la forme des cristaux influencent directement les étapes clés en aval du cristalliseur, les performances de filtration et de séchage étant particulièrement sensibles aux modifications de ces attributs importants. De même, la taille finale du cristal peut également influencer directement la qualité du produit final. Dans un composé pharmaceutique, la biodisponibilité et l’efficacité sont souvent liées à la taille des particules, les particules plus petites étant fréquemment recherchées pour leurs caractéristiques de solubilité et de dissolution améliorées.

La distribution de la taille des cristaux peut être optimisée et contrôlée en choisissant soigneusement les conditions de cristallisation et les paramètres de processus corrects. Comprendre comment les paramètres du processus influencent les transformations clés, telles que la nucléation, la croissance et la rupture, permet aux scientifiques de développer et de fabriquer des cristaux qui auront les attributs souhaités et seront efficaces à mettre sur le marché.

Bien que la méthode choisie pour cristalliser le produit puisse varier en fonction de plusieurs facteurs, il existe six étapes courantes pour que la cristallisation se produise. Les scientifiques utilisent des courbes de solubilité pour créer un cadre permettant de développer le processus de cristallisation souhaité. Les courbes de solubilité tracent la température en fonction de la solubilité pour déterminer les facteurs du processus de cristallisation. L’un des facteurs est le choix du solvant approprié à utiliser à l’étape 1 du processus de cristallisation.

Un solvant approprié est important car la cristallisation est généralement obtenue en réduisant la solubilité du produit dans une solution de départ saturée. Lors du choix d’un solvant, certains éléments sont à prendre en compte :

• Solubilité : Quelle quantité de soluté peut-on dissoudre ?
• Sécurité et impact environnemental : Dans quelle mesure le solvant est-il pratique à manipuler ?
• Frais d’élimination : Comment le solvant est-il éliminé ?

En plus du solvant, la température est également un facteur important pour déterminer si la cristallisation se produira. Il existe une température donnée à laquelle la quantité maximale de produit peut être dissoute dans un solvant. Lorsque cette température est atteinte, la solution est saturée et les impuretés insolubles peuvent être filtrées de la solution chaude.

La cristallisation se produit généralement en réduisant la solubilité d’un soluté dans une solution par une ou une combinaison de ces quatre méthodes. Lorsque la solubilité est réduite, la solution devient sursaturée. La sursaturation est la force motrice de la nucléation et de la croissance des cristaux. Il s’agit d’une étape essentielle de la cristallisation car elle détermine les facteurs du produit cristallin tels que la distribution de la taille et la phase. Le choix de la méthode de cristallisation dépend de l’équipement disponible pour la cristallisation, des objectifs du processus de cristallisation et de la solubilité et de la stabilité du soluté dans le solvant choisi.

• Cristallisation par refroidissement : Lorsqu’elle est dissoute à haute température, une grande quantité de soluté peut initier la cristallisation lorsque la solution subit un refroidissement contrôlé.
• Ajout d’antisolvant : Lorsque l’antisolvant est ajouté de manière contrôlée à la solution, il réduit la solubilité de la solution et augmente la sursaturation nécessaire à la cristallisation.
• Évaporation : Lorsque la solubilité n’est pas fonction de la température ou de la composition du solvant, la cristallisation par évaporation est nécessaire. La solution hautement soluble est chauffée jusqu’au point d’ébullition et le solvant est éliminé par évaporation. Cela conduit à la cristallisation. Les propriétés du produit final sont déterminées en fonction du taux d’évaporation.
• Réactif (précipitation) : Lorsque le produit est obtenu par une réaction chimique telle que la neutralisation acide/base, la cristallisation peut se produire par réaction ou précipitation.

Au fur et à mesure que la solubilité diminue, un point est atteint où les cristaux se nucléent puis se développent. Le point où se produit la nucléation cristalline est appelé limite métastable. La sursaturation est la différence entre la concentration réelle et la concentration de solubilité à une température donnée. Lorsque le produit est cristallisé, des cristaux de produit très purs se forment et les impuretés restent en solution. Les paramètres du processus, tels que l’intégration d’une stratégie d’ensemencement, peuvent être utilisés pour contrôler la sursaturation, améliorer l’uniformité des lots et optimiser le produit formé.

En fonction de la solubilité, une ou plusieurs méthodes de cristallisation (refroidissement, antisolvant, cristallisation par évaporation ou cristallisation réactive) sont effectuées pour atteindre un rendement de produit élevé. Afin de concevoir des processus de cristallisation efficaces, il est nécessaire de contrôler le degré de sursaturation et de comprendre le mécanisme des particules par lequel passent les cristaux.

Pour la majorité des procédés de cristallisation, les particules solides et purifiées sont le produit souhaité. Les cristaux doivent être séparés de la liqueur mère par filtration. Afin d’obtenir le produit, les exigences d’un processus de filtration efficace sont les suivantes :

• Suspension cristalline pour le filtrage
• Piège à vide ou pression utilisée comme force motrice
• Équipement de filtration tel que du papier filtre, une plaque poreuse et un flacon propre

Enfin, le produit cristallin purifié est séché par voie atmosphérique ou sous vide. La méthode utilisée dépendra de facteurs tels que le type de solvant et la stabilité thermique et mécanique de l’API.

La taille et le nombre de particules, ainsi que la composition chimique, sont importants à caractériser efficacement pour le développement, le transfert et l’exploitation réussis des processus dans de nombreuses industries.

Les analyseurs de taille de particules hors ligne traditionnels sont utilisés dans le laboratoire de contrôle qualité pour mesurer les propriétés des particules avec précision ; Cependant, il faut prendre soin de préparer l’échantillon pour permettre une mesure uniforme. Le délai et le potentiel de changements de particules entre l’échantillonnage et l’analyse rendent l’approche traditionnelle de l’analyse granulométrique difficile pour l’optimisation et l’amélioration des processus.

Les instruments de mesure en cours de processus offrent la possibilité de suivre l’évolution de la taille, du nombre et de la composition des particules directement dans le processus et en temps réel. En comprenant comment les particules se comportent du début à la fin d’un processus, et en comparant les modifications des particules aux paramètres du processus, les scientifiques peuvent développer une compréhension approfondie des systèmes de particules. Cela permet de créer des particules adaptées à l’usage et d’optimiser la surveillance des processus à l’aide de méthodes fondées sur des preuves, et d’exécuter le dépannage pendant la production.

La mesure des particules en cours de processus complète l’analyse granulométrique traditionnelle en fournissant des informations supplémentaires sur le comportement naturel des particules dans le processus. Si un laboratoire de contrôle de la qualité signale un écart par rapport aux spécifications, la mesure des particules en cours de processus peut être utilisée pour effectuer une analyse des causes profondes. De même, la mesure des particules en cours de processus peut prédire quand un processus ne répondra plus aux spécifications et peut aider à identifier quand un échantillon doit être prélevé d’un processus pour une analyse hors ligne et une vérification de la qualité. En combinant la mesure des particules en cours de processus pour comprendre, optimiser et dépanner les processus avec l’analyse granulométrique traditionnelle pour le contrôle de la qualité, les scientifiques peuvent développer des processus de particules de meilleure qualité en moins de temps et à un coût total inférieur.

Dans cet exemple, la vitesse de refroidissement à la fin du lot induit une nucléation secondaire entraînant la formation de nombreuses particules fines à l’aide d’analyseurs de taille de particules. Une augmentation de la vitesse de refroidissement génère une sursaturation plus rapide, qui est consommée par la nucléation plutôt que par la croissance. Un contrôle minutieux de la vitesse de refroidissement est essentiel pour garantir que la spécification de distribution de la taille de cristal souhaitée peut être atteinte.

La distribution de la taille des cristaux de glace joue un rôle essentiel dans le goût et la consistance de la crème glacée, les cristaux inférieurs à 50 μm étant meilleurs que les cristaux supérieurs à 100 μm. Pour les produits agrochimiques, il est essentiel de s’assurer que les particules sont suffisamment petites pour être pulvérisées sans bloquer les buses tout en étant suffisamment grandes pour ne pas dériver dans les champs voisins.

Bien qu’il soit souvent difficile de contrôler la distribution de la taille des cristaux à travers les échelles, il est possible de comprendre les processus de cristallisation afin d’optimiser la distribution de la taille, du rendement et de la forme qui garantira un processus rentable avec la meilleure qualité possible.

En superposant les conditions du procédé à l’analyse des particules in situ, les scientifiques peuvent facilement comprendre l’impact des paramètres du procédé sur la concentration, la taille, la forme et la structure afin de prendre de meilleures décisions, d’éliminer les risques du processus et de résoudre les problèmes, plus rapidement.

Les paramètres de processus tels que la température, l’agitation et la vitesse de dosage ont un impact direct sur la qualité du produit et du processus des systèmes de particules. Facilité, OptiMax, RC1 et RX-10 assurent un contrôle et un enregistrement précis des conditions du processus pour une véritable ingénierie des particules.

• Toutes les données du processus sont enregistrées, que vous préprogrammiez les étapes de la recette telles que la température ou les rampes de dosage, ou que vous effectuiez des ajustements en cours de processus
• Les informations provenant d’outils de technologie d’analyse de procédé (PAT), tels que ReactIR,ReactRaman, EasyViewer et/ou ParticleTrack, peuvent être superposées aux tendances des paramètres de processus pour une compréhension rapide et facile des mécanismes des particules
• L’exécution précise permet aux chimistes et aux ingénieurs d’exécuter des processus sans surveillance en toute confiance

La taille, la forme et la concentration des particules sont des éléments d’information essentiels à chaque étape ou échelle d’un processus de cristallisation et constituent donc des attributs de qualité critiques (CQA). Les analyseurs de taille de particules visualisent et quantifient rapidement les particules et les mécanismes de particules critiques pour un développement réussi du processus de cristallisation.

• Les propriétés et les mécanismes des particules sont enregistrés à tout moment pour examen et analyse, même si les scientifiques ne peuvent pas être en laboratoire.
• L’interopérabilité entre les réacteurs automatisés et ParticleTrack et EasyViewer permet aux scientifiques de mettre en place des boucles de contrôle de rétroaction pour le refroidissement contrôlé de la taille ou du nombre de particules, ou de définir des taux de dosage d’antisolvants pour minimiser les populations de particules indésirables, telles que les particules fines excessives.
• L’intuitif « Start Experiment Wizard » permet à chaque scientifique de collecter facilement et rapidement des données de particules de haute qualité.

La concentration de la solution, la sursaturation et la forme cristalline (polymorphe) sont souvent liées et déterminent en grande partie le succès du développement du processus de cristallisation.

ReactIR et ReactRaman analysent systématiquement la composition de la solution et des particules pour atteindre le point final du processus souhaité à chaque fois.

• La composition de la solution et la configuration des cellules unitaires de particules sont systématiquement analysées, enregistrées et visualisées en temps réel.
• La combinaison d’outils PAT spectroscopiques, tels que ReactIR et ReactRaman, avec des réacteurs automatisés permet aux scientifiques de faire de la sursaturation un paramètre de contrôle ; Les processus de cristallisation fonctionnent à des niveaux de sursaturation constants pour obtenir des distributions granulométriques plus uniformes.
• One Click Analytics intégré trouve et affiche automatiquement des informations chimiques et structurelles pertinentes et faciles à comprendre pour une prise de décision rapide et fondée sur des preuves.

Avec DirectInject-LC,™ la HPLC peut désormais être utilisée pour la compréhension en temps quasi réel des réactions, des processus et de la cristallisation. L’échantillonnage et l’injection rapides de réaction entièrement automatisés transforment la HPLC en une nouvelle technologie d’analyse de processus (PAT) puissante pour la surveillance des réactions en ligne.

• Collectez en continu des échantillons représentatifs en batch ou en flux, ce qui permet d’analyser en temps réel des produits chimiques complexes, multiphasiques et difficiles.

• L’échantillonnage de réaction mains libres et reproductibles, la préparation et l’injection immédiate sur HPLC éliminent le vieillissement des échantillons et fournissent des données en temps réel.

• Analysez les données à l’aide de la suite logicielle iC de pointe , spécialement conçue pour l’analyse et la modélisation des réactions, afin d’accélérer le développement de processus et de produits.

Le contrôle des cristallisations est essentiel pour obtenir des attributs de qualité importants, et il existe un nombre important de facteurs interactifs qui influencent la cristallinité, la taille des cristaux, la distribution granulométrique, le polymorphisme, etc. La modélisation Dynochem aide à démêler la science derrière les cristallisations et permet le développement d’un espace de conception compréhensible et pratique pour les processus de cristallisation.

Dynochem utilise les données des mesures analytiques in situ pour modéliser les profils de solubilité/sursaturation en tant que facteur de variables clés, notamment la température, la charge de graines et la vitesse de refroidissement. Les variables associées aux méthodes utilisées pour induire la cristallisation, y compris la distillation et l’ajout d’antisolvants, sont rapidement modélisées pour déterminer, par exemple, l’effet des profils de refroidissement sur l’arbitrage entre la pureté du produit et le rendement.

Lors de l’augmentation des cristallisations (ou de la réduction à des fins de dépannage), Dynochem est utilisé pour comprendre et optimiser les variables physicochimiques, notamment le mélange, la vitesse d’agitation, le transfert de chaleur et leurs effets sur la cristallisation. La modélisation Dynochem identifie rapidement les conditions de processus appropriées pour garantir que les cristallisations sont bien contrôlées et reproductibles à toutes les échelles.