Asymmetrische katalyse, of enantioselectieve katalyse, is een chemische reactie waarbij een chirale verbinding wordt geproduceerd uit achirale uitgangsmaterialen. Bij dit type katalyse is de katalysator zelf chiraal en induceert hij selectief de vorming van een specifiek stereoisomeer over zijn spiegelbeeld.
Asymmetrische katalyse, waarbij meestal overgangsmetaalorganometaalkatalysatoren zoals rhodium betrokken zijn, biedt een zeer efficiënte en selectieve aanpak. Onderzoekers richten zich nu op het gebruik van meer overvloedige metalen zoals koper om de kosten te verlagen en de toegankelijkheid te verbeteren. Deze verschuiving maakt ook reacties onder mildere omstandigheden mogelijk, waardoor het gebruik van gevaarlijke reagentia en oplosmiddelen tot een minimum wordt beperkt, waardoor duurzame chemie wordt bevorderd. Bovendien hebben niet-metalen enantioselectieve organokatalysatoren, zoals prolinederivaten, naast biokatalysatoren die enzymen gebruiken, aan bekendheid gewonnen vanwege hun effectiviteit bij het produceren van specifieke enantiomeren.
Alternatieve methoden om specifieke enantiomeren te genereren zijn onder meer stoichiometrische synthese rechtstreeks uit chirale substraten, omzetting van racemische mengsels in diastereomeren die geen spiegelbeelden zijn, en kristallisatie en chromatografische resolutie. Deze traditionele methoden kunnen kostbaar en tijdrovend zijn, vaak aanzienlijke verspilling opleveren en tegelijkertijd suboptimale opbrengsten en enantiomere zuiverheid opleveren.
Deze white paper bevat voorbeelden uit recent collegiaal getoetst onderzoek dat laat zien hoe de diepgaande informatie en nauwkeurige controle van de technologieën van METTLER TOLEDO helpen bij het ondersteunen van groene en duurzame chemie in vier thematische onderwerpen:
Asymmetrische katalyse is een waardevol hulpmiddel om hoogwaardige producten op een efficiënte en milieuvriendelijke manier te synthetiseren. Het heeft verschillende voordelen ten opzichte van traditionele synthetische methoden:
Chiraliteit, of 'handigheid', kan worden geïntroduceerd in een asymmetrische katalysereactie om grote hoeveelheden van een enkel stereo-isomeer te produceren via verschillende mechanismen. Het specifieke mechanisme hangt af van de specifieke reactieomstandigheden en het type katalysator dat wordt gebruikt. De meest gebruikte mechanismen zijn:
Asymmetrische synthese is het proces van het synthetiseren van een molecuul met een specifieke stereochemie met een hoog rendement. Het is een belangrijk gebied van onderzoek naar chemische synthese, omdat de eigenschappen en biologische activiteiten van een molecuul vaak afhankelijk zijn van de stereochemie.
Hoewel asymmetrische katalyse een cruciaal hulpmiddel is bij asymmetrische synthese, kunnen moleculen met specifieke stereochemie ook worden geproduceerd via chirale katalyse, biokatalyse of organokatalyse.
Chirale katalyse is een deelgebied van asymmetrische katalyse waarbij chirale katalysatoren worden gebruikt om chemische reacties op een stereoselectieve manier te vergemakkelijken. Een chirale katalysator is een molecuul dat een specifieke ruimtelijke rangschikking van zijn atomen heeft, waardoor het een handigheid of chiraliteit krijgt. Bij gebruik in een chemische reactie kan de chirale katalysator interageren met het substraat om een enkel stereo-isomeer met een hoog rendement te produceren.
Het belang van chirale katalyse ligt in het feit dat veel chemische reacties een mengsel van stereoisomeren produceren, die verschillende eigenschappen en biologische activiteiten kunnen hebben. Door chirale katalysatoren te gebruiken, kan selectief een enkel stereoisomeer worden geproduceerd. Dit stereoisomeer kan verbeterde eigenschappen en een groter nut hebben.
In de farmaceutische industrie bijvoorbeeld hangt de werkzaamheid en veiligheid van een medicijn vaak af van de stereochemie ervan. Chirale katalyse kan een enkel stereo-isomeer van een medicijn produceren. Deze methode zorgt voor een hoge opbrengst. Het verbetert het therapeutisch potentieel van het medicijn. Het vermindert ook de kans op bijwerkingen. Het vermogen om selectief enkele stereo-isomeren van deze verbindingen te produceren, kan de eigenschappen verbeteren. Het kan ook de efficiëntie verhogen en afval verminderen.
Biokatalyse, of enzymatische katalyse, is het gebruik van biologisch actieve componenten om chemische transformaties te katalyseren. Biokatalyse faciliteert een spectrum van voornamelijk koolstofcentrische reacties die plaatsvinden in omgevingen variërend van celvrije, volledig in vitro tot fermentatie-gemedieerde processen in levende celcultuur.
Biokatalyse is om verschillende redenen een nuttig alternatief voor traditionele chemische katalyse. Enzymatische biokatalysatorreacties:
1. Zijn sterk chemo-, regio- en enantiospecifiek
2. Hebben vaak snelle kinetiek
3. Werk onder mildere omstandigheden dan chemische katalysatoren
4. Elimineer het probleem van afval, toxiciteit en kosten van metaalkatalysatoren
5. Verminder de energiebehoefte die gepaard gaat met chemische reacties
Organokatalyse maakt gebruik van specifieke organische moleculen die chemische reacties kunnen versnellen via katalytische activering. Vanwege hun efficiëntie en selectiviteit zijn organokatalysatoren aantrekkelijk in inspanningen voor duurzame chemie, waardoor verschillende primaire principes van groene chemie mogelijk worden, wat resulteert in minder gevaarlijke syntheses, meer energie-efficiëntie en atoomeconomie.
Asymmetrische organokatalyse is gunstig bij het bereiken van de gewenste enantiomere en/of diastereomere vormen van verbindingen, wat belangrijk is bij farmaceutische syntheses. Reacties met behulp van organokatalysatoren verlopen meestal via vier verschillende mechanismen, afhankelijk van of de katalysator werkt als een Lewis-zuur, Lewis-base, Brønsted-zuur of Brønsted-base. De reikwijdte van organokatalyse is dus breed en beïnvloedt veel verschillende klassen van reacties.
Een grondig begrip van de reactiekinetiek, het mechanisme, de katalytische cycli en de impact van variabelen is essentieel voor het optimaliseren van enantiomere verhoudingen en productopbrengst, en voor het verminderen van kosten en verspilling.
Om nauwkeurige gegevens te verkrijgen, is een nauwkeurige regeling van fundamentele reactieparameters zoals temperatuur, druk, doseringssnelheid van reactanten en roersnelheid van cruciaal belang. Geautomatiseerde laboratoriumreactoren worden veel gebruikt in academische en industriële omgevingen om deze controle te bereiken. De recente uitbreiding van de mogelijkheden van de EasyMax-laboratoriumreactor™ met een nauwkeurige temperatuurregeling tot -78 °C vergroot de ontwerpruimte voor katalytische processen.
Superieure reactorbesturing verbetert de nauwkeurigheid van reactiemetingen, inclusief de analyse van reagentia, reactanten, katalysatorsoorten, transiënte tussenproducten en onzuiverheden van bijproducten. Real-time tracking van reactiesoorten maakt het mogelijk om gegevensrijke experimenten te verzamelen die de ontwikkeling van kinetische parameters kunnen informeren en voorgestelde reactiemechanismen, waaronder katalytische cycli, kunnen ondersteunen.
In-situ, real-time FTIR- en Raman-spectroscopie zijn gevestigde technieken om een beter begrip van katalytische reacties te krijgen. ReactIR™- en ReactRaman-spectrometers™ zijn ontworpen voor chemische reactieanalyse en bieden een reeks insertiesondes en flowcellen die het brede scala aan temperaturen en drukken aankunnen die vaak nodig zijn voor katalytisch reactieonderzoek.
Geautomatiseerde bemonstering van chemische reacties maakt een hogere productiviteit mogelijk door uitdagingen op twee schalen aan te pakken:
EasySampler™ is een geautomatiseerd reactorbemonsteringssysteem dat is ontworpen voor inline acquisitie, afschrikken en verdunning van reactiemonsters. Het maakt het mogelijk om monsters op te halen onder reactieomstandigheden en elimineert handmatige bemonsteringsprocesuitdagingen.
DirectInject-LC™ levert in-situ, real-time analyse van chemische reacties met behulp van chromatografische metingen. Het geautomatiseerde systeem pakt de inherente moeilijke problemen aan die verband houden met chromatografie, zoals reactiebemonstering, afschrikken, verdunning en interfacing met de chromatograaf. DirectInject-LC differentieert en meet belangrijke soorten naarmate de reactie vordert, wat een diepgaand begrip oplevert van de reactiekinetiek, het mechanisme en het effect van variabelen op de reactie-uitkomst. DirectInject-LC werkt samen met HPLC-MS-, UHPLC- en chirale HPLC-systemen voor geavanceerde scheidings- en analysemogelijkheden.
Bij het opschalen van katalytische reacties bieden recente ontwikkelingen in de modellering van chemische reacties de informatie die nodig is voor veiligere reacties met een hoger rendement met minder onzuiverheden. Dynamische modellering van experimentele gegevens biedt ook diepere inzichten in de reactiekinetiek en het effect van reactievariabelen.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W., & Liu, G. (2021). NI/ANTPHOS-gekatalyseerde stereoselectieve asymmetrische intramoleculaire reductieve koppeling van N-1,6-alkynonen. Het tijdschrift voor organische chemie, 86(7), 5166-5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
De auteurs rapporteren de synthese van een reeks pyrrolidines die chirale tertiaire allylische alcoholen bevatten (met >99:1 E/Z stereoselectiviteit en >99:1 er), uit de asymmetrische nikkel-gekatalyseerde reductieve koppeling van N-1,6-alkynonen. Ze bereikten dit met behulp van bis(cyclooctadieen)nikkel(0) met een P-chiraal mono-fosfine ligand [(R)-AntPhos] en triethylsilaan als reductiemiddel. Vervolgens onderzochten ze het mechanisme van de reactie, waarbij ze zich richtten op hoe de (R)-AntPhos de stereoselectiviteit en enantioselectiviteit van het tertiaire allylische alcoholdeel beïnvloedt. Ze stelden een monomeer metallocyclisch model voor voor de katalytische cyclus van de asymmetrische reductieve koppeling van N-1,6-alkynonen met (R)-AntPhos en voerden een in-situ FTIR-experiment uit om de katalytische cyclus te onderzoeken.
Stoichiometische hoeveelheden Ni(cod)2 en (R)-AntPhos-ligand werden gemengd en een IR-band op 1392-1 werd gevolgd, indicatief voor de Ni(0) (R)-AntPhos-verbinding in de eerste fase van de katalytische cyclus. Met de toevoeging van de N-1,6-alkynon verscheen een sterke ketonband op 1708 cm-1 die geleidelijk afnam toen de alkynon reageerde om de Ni(II) metallocyclus te vormen in de derde fase van de voorgestelde katalytische cyclus. Met de toevoeging van het HSiEt3-reductiemiddel werd een band van 2092 cm-1 waargenomen die in de loop van de tijd afnam naarmate de gecycliseerde tertiaire allylalcohol werd gevormd. Diepgaand mechanistisch onderzoek en ReactIR-gegevens stelden de auteurs in staat om vast te stellen dat de cycloadditiefase Ni(II) metallacyclus de enantioselectiviteit bepaalt, en dat het (R)-AntPhos-ligand de sleutel is door een omvangrijk π-geconjugeerd systeem te bieden dat de stereochemie beïnvloedt.
Sharma, H.A., Essman, J.Z., & Jacobsen, E.N. (2021). Enantioselectieve katalytische 1,2-boronaatherschikkingen. Wetenschap, 374 (6568), 752-757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
De auteurs merkten op dat een katalytisch toegankelijk gemeenschappelijk chiraal tussenproduct waardevol zou kunnen zijn voor de synthese van een breed scala aan moleculen met trigesubstitueerde stereocentra. Ze stelden dat een enantioselectieve herschikking van pinacol-gesubstitueerde dichloormethylboronaten via een katalysator zou kunnen resulteren in de drievoudige stereocentra. Als modelreactie werd de herschikking van een lithiumboronaatsubstraat onderzocht. Met behulp van een van arylpyrrolidine-tert-leucine afgeleide thioureum werd een α-chloorbooresterproduct gesynthetiseerd met een 48% ee. Ze ontdekten dat wanneer het thioureum aanwezig was tijdens de initiële synthese van het lithiumboronaat (uit dichloormethylboorzuurpinacol ester en n-butyllithium), het resulterende α-chloorbooresterproduct een 92% ee vertoonde.
Na dit werk werd een stabiele isothiourea-boronaatprekatalysator ontwikkeld en toen deze verbinding werd gelithieerd met LiHMDS, toonden in-situ FTIR (ReactIR) metingen significante verschuivingen in zowel de isothioureum N-C-N band als de amide C-O band. Deze verschuivingen waren omkeerbaar toen HCl werd toegevoegd. De auteurs stelden dat de N-H-binding in de prekatalysator werd gedeprotoneerd door de LiHMDS via een chelatieproces. DFT-metingen werden uitgevoerd en ondersteunden de waargenomen experimentele IR-verschuivingen. Met deze informatie gingen de auteurs verder met het onderzoeken van de reikwijdte van het nieuwe lithium-thiourea-boronaatkatalysatorsysteem voor de synthese van een breed scala aan moleculen die C-C-, C-N- en C-O-bindingen bevatten en uitstekende ee en opbrengsten hebben.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). Asymmetrische contraaniongerichte Lewis-zuurorganokatalyse voor de schaalbare cyanosilylering van aldehyden. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
De auteurs rapporteren het ontwikkelen van een asymmetrische Lewis-zuurkatalysemethode voor cyanosilylering van aldehyden met behulp van trimethylsilylcyanide en een chirale disulfonimide pre-katalysator. Als gevolg van de hoge activiteit waren katalysatorladingen van 0,05%-0,005% effectief bij het produceren van het gewenste cyanohydrineproduct. De auteurs melden dat er een inactieve periode van de katalysator wordt waargenomen die omkeerbaar kan worden geïnduceerd door water. Om deze ontwikkeling beter te begrijpen, werd in-situ FTIR gebruikt en gaf dit een belangrijk inzicht in de prekatalytische cyclus.
Om de concentratie van de aldehydereactant te controleren, werd de carbonylband van 1703 cm-1 gevolgd versus de tijd. Interessant is dat er gedurende een bepaalde periode geen reactie werd waargenomen, waarna de transformatie snel verliep. De auteurs dachten dat de reden voor de rustperiode te maken zou kunnen hebben met water in het reactiemengsel. Door middel van een experimenteel protocol van het toevoegen van gecontroleerde hoeveelheden water aan het reactiemengsel, werd bewezen dat water inderdaad verantwoordelijk was voor het gebrek aan activiteit via hydrolyse van de katalytisch actieve soorten. In eerder werk waarbij een silylketeen acetaal werd gereageerd met een aldehyde in aanwezigheid van een disulfonimidekatalysator, werd geen rustperiode waargenomen. Ze dachten dat dit te wijten zou kunnen zijn aan de hoge reactiviteit van de silylketeen acetaal met de pre-katalysator, die de actieve Lewis-zuurkatalysator onmiddellijk regenereerde. Om deze hypothese in het huidige werk te testen, gebruikten ze een katalytische hoeveelheid silylketeen-acetaal als activator en ontdekten dat de rustperiode werd vermeden. Op basis van verdere experimenten stelden ze een prekatalytische cyclus voor die de rustperiode weerspiegelt.
Asymmetrische katalyse is een veel toegepaste methode voor het synthetiseren van specifieke enantiomeren van chirale moleculen. Doorgaans omvat asymmetrische katalyse organometaalverbindingen die een of meer chirale liganden bevatten. Omdat het proces katalytisch is, werken onbeduidende hoeveelheden van de chirale katalysator in op het prochirale substraat, waardoor aanzienlijke hoeveelheden van het gewenste enantiomeer worden geproduceerd. Het is dus een efficiënt middel om de enorme hoeveelheden specifieke enantiomere verbindingen te produceren die nodig zijn voor de farmaceutische, voedings-, agrochemische en cosmetische industrie.
Asymmetrische katalyse speelt een belangrijke rol bij de productie van belangrijke chemicaliën zoals farmaceutische producten, landbouwchemicaliën en materialen, evenals bij de synthese van natuurlijke producten. Het maakt de efficiënte productie van enantiopureverbindingen mogelijk, die essentieel zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen en voor vele andere toepassingen in de chemische industrie. Asymmetrische katalyse kan worden bereikt door een verscheidenheid aan mechanismen, waaronder Lewiszuur-base-interacties, waterstofbruggen en metaal-ligandcoördinatie. Voorbeelden van chirale katalysatoren die vaak worden gebruikt in asymmetrische katalyse zijn chirale liganden, chirale hulpstoffen en chirale Lewis-zuren. De ontwikkeling van nieuwe en efficiëntere asymmetrische katalytische processen is een actief onderzoeksgebied in de chemie, met als doel de efficiëntie en selectiviteit van chirale synthese te verbeteren.
Er zijn veel voorbeelden van chirale katalysatoren die worden gebruikt in asymmetrische katalyse. De meest voorkomende zijn:
De stereochemie van een product in asymmetrische katalyse wordt gecontroleerd door de chirale katalysator. De katalysator induceert een chirale omgeving rond de reagerende moleculen, die selectief de vorming van het ene enantiomeer boven het andere bevordert. Het exacte mechanisme waarmee de chirale katalysator de stereochemie van de reactie regelt, hangt af van het type katalysator en de reactie die wordt gekatalyseerd.