Kristal polymorfisme

Kristallijne materialen kunnen worden gekarakteriseerd en onderscheiden op basis van de structuur van hun eenheidscel. Kristalpolymorfisme is het fenomeen van een enkele chemische soort die meer dan één mogelijke eenheidscelconfiguratie vertoont. Veel kristallijne materialen kunnen verschillende polymorfen vormen om hun kristalroosterenergie onder specifieke thermodynamische omstandigheden te minimaliseren. Hoewel de chemische aard hetzelfde blijft, kunnen de fysische eigenschappen (oplosbaarheid, oplossing, nucleatie en groeikinetiek, biologische beschikbaarheid, morfologie en isolatie-eigenschappen) variëren tussen polymorfen.

Figuur (rechts): Kristalroostercel – Polymorfen vertonen verschillende hoeken (α, β, γ) en afstanden (a, b, c)

Kennis over de stabiliteit van kristalvormen en streng gecontroleerde verwerkingsomstandigheden zijn van cruciaal belang om een gewenste polymorf te verkrijgen. Vaak kan een eenvoudige verandering in temperatuur, agitatie of oplosmiddelsamenstelling ervoor zorgen dat het materiaal verandert van een metastabiele vorm (lokaal energieminimum) naar een stabiele vorm (globaal energieminimum).

De oplosbaarheidscurven van enantiotrope polymorfen kruisen elkaar op een specifiek punt in het fasediagram; Bijvoorbeeld een bepaalde temperatuur. De grafiek rechts laat zien dat bij hogere temperaturen Polymorph 1 stabiel is (lagere oplosbaarheid), terwijl bij lagere temperaturen Polymorph 2 stabiel is (lagere oplosbaarheid). Kristallen van Polymorph 1, genucleeerd en gekweekt bij hogere temperaturen, veranderen vaak in kristallen van Polymorph 2 wanneer de temperatuur onder de overgangstemperatuur daalt.

De verandering in kristalstructuur betekent vaak een verandering in de externe vorm, die een aanzienlijke invloed kan hebben op isolatie en stroomafwaartse eigenschappen.

Als kubusachtige kristallen veranderen in dunne bloedplaatjes, kan de filtratietijd aanzienlijk worden verlengd door het aankoeken van het materiaal op het filter. Als de transformatie een solvaat vormt, worden de droogtijden vaak verlengd totdat het extra oplosmiddel is verdampt. Als samenstellers gewend zijn aan prismatische kristallen en plotseling met naalden moeten werken, is formulering van het eindproduct misschien niet mogelijk. Een stabielere polymorfe vorm vertoont meestal een lagere oplosbaarheid, wat de biologische beschikbaarheid en in vivo prestaties vermindert, waardoor een medicijn minder effectief wordt.

De late ontdekking van een stabielere polymorf kan dus desastreuze gevolgen hebben voor de levering van een geneesmiddel, en kan zelfs patentconflicten veroorzaken - als de stabielere vorm al gepatenteerd is.

Bij de meeste kristallisaties is het nodig om voor elke batch dezelfde polymorf en morfologie te verkrijgen, omdat de verkeerde polymorf het product onaanvaardbaar zou maken. Bij kristallisatie is het echter gebruikelijk dat eerst een onstabiele vorm en morph verschijnen en later transformeren naar een stabiele vorm. Offline eindpuntanalyse documenteert de uiteindelijke vorm, maar mist de informatie of polymorfismetransformatie eerder in het proces plaatsvond.

Het gebruik van in situ analytische instrumenten is van cruciaal belang voor het ontwikkelen van kennis van het kristallisatiegedrag gedurende het hele proces. In situ trends in deeltjesgrootte en -telling, evenals in situ procesbeelden, registreren de verandering van de morfologie met de verstreken tijd. Dit maakt een kritisch onderzoek mogelijk naar de impact van verwerkingsparameters zoals temperatuur, agitatie en oplosmiddelsamenstelling op de morfologie en transformatiekinetiek op elk moment tijdens het proces.

In sommige gevallen kunnen tijdens de ontwikkeling nieuwe polymorfe vormen verschijnen en snelle identificatie is van cruciaal belang. In andere gevallen is de aanwezigheid van meer dan één polymorf bekend en is een overgang tijdens het proces nodig om de gewenste polymorf te produceren. Voor beide gevallen is het nuttig om de PAT-methodologie toe te passen om ervoor te zorgen dat de overgang van de minder stabiele naar de stabielere polymorf consistent plaatsvindt op alle schalen en onder alle bedrijfsomstandigheden.

In dit voorbeeld wordt een polymorfe transformatie bestudeerd. Zowel de RBI- als de real-time microscopiebeelden zorgen voor een gedetailleerd en eenduidig procesbegrip. Wanneer de initiator wordt toegevoegd, vindt nucleatie onmiddellijk plaats, zoals blijkt uit de snelle toename van het RBI-signaal, wat overeenkomt met de vorming van kristallen. Terwijl de temperatuur constant blijft op 50 °C, bereikt de RBI een stabiele toestand, maar neemt al snel weer snel toe - wat aangeeft dat er een tweede nucleatiegebeurtenis heeft plaatsgevonden. Het controleren van de real-time microscopiebeelden bevestigt de aanwezigheid van een tweede kristalmorfologie die is gekiemd, die kan worden geverifieerd als een andere polymorfe vorm met behulp van offline XRD-analyse.

Na verloop van tijd vindt de overgang van de minder stabiele naar de meer stabiele vorm plaats, totdat de RBI-trend weer een stabiele toestand bereikt en de real-time microscopiebeelden laten zien dat alleen naaldvormige kristallen blijven bestaan.

Deze casestudy toont het gemak aan waarmee wetenschappers uiterst nuttig procesinzicht kunnen verkrijgen met behulp van een PAT, die eenvoudig te implementeren is en een zeer beperkte expertise op het gebied van data-analyse vereist.

EasyViewer is een op sondes gebaseerde beeldvormingstool die beelden met een hoge resolutie vastlegt van kristallen, deeltjes en druppeltjes terwijl ze tijdens het proces bestaan.

Uitzonderlijke capaciteit voor het verzamelen van informatie in combinatie met uitstekende bruikbaarheid maakt EasyViewer tot een aantrekkelijk hulpmiddel dat wetenschappers graag zullen gebruiken om de besluitvorming te versnellen en de procesontwikkeling te versnellen.

Hoewel extreem krachtig in de identificatie van verschillende polymorfen, vereist beeldverwerking vaak een secundaire techniek om onderscheid te maken tussen polymorfen. Raman-spectroscopie biedt een krachtige techniek die het mogelijk maakt om gewenste polymorfen te differentiëren door naar de verschillen op moleculair niveau te kijken. Raman maakt gebruik van de verandering in polariseerbaarheid of vervorming van de elektronenwolk van een moleculaire binding. Moleculen vertonen "vingerafdruk" trillingspatronen en een Raman-spectrometer is in staat om verschillende polymorfen te identificeren aan de hand van hun karakteristieke vingerafdrukken.

Polymorfen zijn chemische verbindingen die, hoewel ze dezelfde chemische formule hebben, een andere roosterstructuur vertonen. Verschillen in de lengte en hoek van de bindingen zullen een andere vingerafdruk opleveren, waardoor de Raman-gebruiker polymorfisme in de loop van de tijd kan volgen.

Reactieanalyse met behulp van deze moleculaire vingerafdrukken stelt wetenschappers in staat om kristallisatieprocessen en polymorfe veranderingen in realtime te meten, wat informatie oplevert over:

• Reactie kinetiek
• Mechanisme
• Trajecten
• De invloed van reactievariabelen op reactieproducten

In situ Raman-spectroscopie stelt de gebruiker in staat om reactanten, reagentia, tussenproducten, producten en bijproducten direct te volgen terwijl ze in de loop van de reactie veranderen.  Raman biedt cruciale informatie aan wetenschappers bij het onderzoeken, ontwikkelen en optimaliseren van chemische verbindingen en kristallisatieprocessen.

Kinetische trends (rechts) voor de conversie van Form 1 naar Form 2 kunnen eenvoudig worden gegenereerd in iC Raman-software.

Compacte prestaties. ReactRaman combineert de beste prestaties in zijn klasse met een flexibel ontwerp. De spectrometer is klein, licht en thermisch stabiel en levert uitstekende resultaten waar dat nodig is.

Snelle, nauwkeurige resultaten. ReactRaman is geoptimaliseerd voor in situ monitoring en levert nauwkeurige, gevoelige spectra die gemakkelijk kunnen worden omgezet in resultaten met One Click Analytics™ in iC Raman-software.

Geïntegreerd platform. Combineer met Mid-IR, deeltjeskarakterisering en geautomatiseerde chemiereactoren voor uitgebreid begrip en controle.

Gedeelde expertise. Met meer dan 30 jaar expertise op het gebied van reactieanalyse zetten we ons in voor het ontwikkelen van hoogwaardige oplossingen, zodat wetenschappers uitdagende chemische problemen kunnen oplossen.

Van buitenaf gezien kan een kristallisatieproces soepel lijken te verlopen. Maar er doen zich meestal verborgen kristallisatiemechanismen voor die het uiteindelijke resultaat dramatisch kunnen beïnvloeden.

• Agglomeratie kan onzuiverheden opvangen
• Oliën leidt tot slechte controle
• Secundaire nucleatie vertraagt de filtratie

Deze praktische gids beschrijft zeven verborgen mechanismen die uw kristallisatieproces kunnen beïnvloeden en schetst strategieën om ze te beheersen.