Polymorphisme

Les matériaux cristallins peuvent être caractérisés et différenciés en fonction de la structure de leur cellule unitaire. Le phénomène d'une espèce chimique présentant plusieurs configurations de cellule unitaire possibles est connu sous le terme de polymorphisme. De nombreux matériaux cristallins peuvent former différents polymorphes afin de limiter l'énergie de leur structure cristalline dans certaines conditions thermodynamiques. Tandis qu'ils conservent la même nature chimique, les propriétés physiques (solubilité, dissolution, cinétique de nucléation et de croissance, biodisponibilité, morphologie et propriétés d'isolement) peuvent varier d'un polymorphe à un autre.

Figure (droite) : cellule unitaire de la structure cristalline – Les polymorphes affichent différents angles (α, β, γ) et distances (a, b, c)

Il est primordial de connaître la stabilité des formes cristallines et de contrôler étroitement les conditions de traitement pour obtenir un polymorphe souhaité. Souvent, une simple variation de température, de vitesse d'agitation ou de composition de solvant peut amener le matériau à changer de forme et à passer d'une forme métastable (énergie locale minimale) à la forme stable (énergie globale minimale).

Les courbes de solubilité des polymorphes énantiotropiques se coupent en un point précis dans le diagramme de phase, à une certaine température par exemple. Le graphique sur la droite montre qu'à des températures plus élevées le Polymorphe 1 est stable (solubilité inférieure), tandis qu'à des températures plus basses le Polymorphe 2 est stable (solubilité inférieure). Les cristaux du Polymorphe 1, qui se nucléent et se développent à des températures supérieures, se transforment souvent en cristaux du Polymorphe 2 lorsque la température chute en dessous de la température de transition.

La modification de la structure cristalline entraîne souvent un changement de forme externe, qui peut avoir un impact significatif sur l'isolement et les propriétés en aval.

Si des cristaux cubiques se transforment en fines plaquettes, le temps de filtration peut augmenter de manière substantielle en raison de la formation de gâteaux de matière sur le filtre. Si la transformation provoque l'apparition d'un solvate, cela entraîne souvent une augmentation de la durée de dessiccation en raison du temps nécessaire pour permettre l'évaporation du solvant supplémentaire. Si les formulateurs sont habitués à rencontrer des cristaux prismatiques et qu'ils sont soudainement confrontés à des aiguilles, ils risquent de pas pouvoir procéder à la formulation du produit fini. Une forme polymorphique plus stable présente, en général, une solubilité inférieure, ce qui réduit la biodisponibilité et les performances in vivo, limitant l'efficacité du médicament.

La découverte tardive d'un polymorphe plus stable peut donc avoir des conséquences désastreuses sur l'approvisionnement d'un produit médicamenteux et même entraîner des litiges associés aux brevets si une forme plus stable est déjà brevetée.

Dans la plupart des cristallisations, il est nécessaire d'obtenir un polymorphe et une morphologie identiques pour chaque lot, car l'emploi du mauvais polymorphe provoquerait la non-conformité du produit. Cependant, il n'est pas rare qu'une cristallisation donne d'abord naissance à une forme et un morphe instables, qui prendront une forme stable par la suite. L'analyse hors ligne du point final documente la forme finale, mais ne permet pas de savoir si la transformation polymorphique a eu lieu à un point antérieur du procédé.

L'utilisation d'outils analytiques in situ joue un rôle clé dans l'acquisition d'informations sur le comportement de cristallisation tout au long du procédé. Les tendances in situ en matière de taille et de nombre de particules, ainsi que les images de procédé in situ enregistrent le changement de morphologie au cours du temps écoulé. Ces outils permettent de réaliser des études essentielles sur l'impact des paramètres de procédé, tels que la température, l'agitation et la composition du solvant, sur la morphologie et la cinétique de transformation à tout moment au cours du procédé.

Dans certains cas, de nouvelles formes polymorphiques peuvent apparaître au cours du développement, ce qui nécessite une identification rapide. Dans d'autres cas, la présence de plusieurs polymorphes est connue et une transition en cours de procédé est requise pour produire le polymorphe souhaité. Dans les deux scénarios, il est utile d'appliquer la méthodologie PAT pour s'assurer que la transition d'un polymorphe moins stable à un polymorphe plus stable a lieu de manière reproductible quelles que soient l'échelle et les conditions d'exploitation.

Cet exemple s'intéresse à une transformation polymorphique. L'indice de rétrodiffusion relative (RBI) et les images de microscopie en temps réel fournissent tous deux des informations détaillées et univoques sur le procédé. Lorsque l'initiateur est ajouté, la nucléation se produit immédiatement, comme le montre la hausse rapide du signal du RBI, correspondant à la formation de cristaux. Tandis que la température reste constante à 50 °C, le RBI atteint un état d'équilibre, mais peu après il augmente rapidement, ce qui indique un second événement de nucléation. Les images de microscopie en temps réel confirment la présence d'une seconde morphologie des cristaux qui ont nucléé, ce qui peut se vérifier en procédant à une analyse XRD hors ligne d'une autre forme polymorphique.

La transition de la forme moins stable à la forme plus stable a lieu peu à peu, jusqu'à ce que la tendance du RBI retrouve un état d'équilibre et que les images de microscopie en temps réel montrent la seule présence de cristaux en forme d'aiguille.

Cette étude de cas atteste de la facilité avec laquelle les scientifiques peuvent obtenir des informations extrêmement utiles sur les procédés à l'aide d'une méthodologie PAT, qui se veut facile à mettre en œuvre et ne requiert que très peu d'expertise en analyse des données.

La  microscopie en temps réel ParticleView est un outil PAT facile à utiliser qui enregistre des images haute résolution des particules et de leur structure telles qu'elles se présentent naturellement au cours du procédé. Chaque image est analysée en temps réel pour offrir une tendance simple qui suit la taille des particules, leur nombre et leur forme dans des conditions réelles de procédé.

Bien qu'il soit extrêmement efficace dans le cadre de l'identification de différents polymorphes, le traitement d'images requiert souvent d'appliquer une technique secondaire pour faire la distinction entre les polymorphes. La spectroscopie Raman offre une technique puissante permettant de différencier les polymorphes souhaités en examinant les différences au niveau moléculaire. La spectroscopie Raman s'appuie sur le changement de polarisabilité ou la déformation du nuage électronique d'une liaison moléculaire. Les molécules présentent des modèles vibratoires uniques à l'instar des empreintes digitales et un spectromètre Raman est capable d'identifier différents polymorphes à partir de ces empreintes caractéristiques.

Les polymorphes sont des composés chimiques qui, bien qu'ils aient la même formule chimique, affichent une structure cristalline différente. Les différences de longueur et d'angle des liaisons produisent une empreinte différente, ce qui permet à l'utilisateur d'un spectromètre Raman de surveiller le polymorphisme au fil du temps.

L'analyse des réactions à l'aide de ces empreintes moléculaires permet aux scientifiques de mesurer les procédés de cristallisation et les changements polymorphiques en temps réel, en recueillant des informations concernant :

• la cinétique de la réaction ;
• les mécanismes ;
• les voies réactionnelles ;
• l'influence des variables de réaction sur les produits de réaction.

La spectroscopie Raman in situ permet aux utilisateurs de suivre directement les substrats, les réactifs, les intermédiaires, les produits et les sous-produits à mesure qu'ils se transforment au cours de la réaction.  Elle apporte des informations critiques aux scientifiques au cours des phases de recherche, de développement et d'optimisation de composés chimiques ou de procédés de cristallisation.

Le logiciel iC Raman 7 permet de générer facilement des tendances cinétiques (droite) pour la transition de la Forme 1 à la Forme 2.

Compacité et performances. Proposant des performances inégalées, ReactRaman affiche aussi une grande polyvalence. Ce spectromètre est léger, compact, thermiquement stable et donne des résultats exceptionnels partout où vous en avez besoin.

Résultats rapides et précis. Optimisé pour la surveillance in situ , ReactRaman génère des spectres sensibles et précis qui peuvent être facilement convertis en résultats, grâce à la fonctionnalité One Click Analytics™ du logiciel iC Raman 8.

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La cristallisation est une opération en plusieurs étapes qui repose sur un contrôle de procédé rigoureux, dans le but d'obtenir un produit final possédant des propriétés données. La station de polymorphisme dotée des technologies de mesures industrielles (PAT) in situ assure le contrôle requis de tous les paramètres essentiels :

• température, agitation, pH et dosage avec un réacteur de synthèse chimique ;
• morphologie des particules et mécanismes complexes, avec la microscopie en temps réel ;
• génération de polymorphes et de transformations physiques avec le spectromètre Raman ReactRaman.

La station de polymorphisme dotée des PAT in situ fournit des données de procédé en temps réel, immédiatement interprétables. Les délais de développement et le coût des analyses hors ligne sont ainsi sensiblement réduits. 

De l'extérieur, le procédé de cristallisation peut sembler se dérouler sans encombres. Cependant, certains mécanismes de cristallisation cachés sont à l'œuvre et peuvent affecter considérablement le résultat final :

• l'agglomération peut piéger des impuretés ;
• la séparation de phase (« oiling out ») entraîne une perte de contrôle ;
• la nucléation secondaire ralentit la filtration.

Ce guide pratique décrit sept mécanismes cachés qui influencent vos procédés de cristallisation et présente des stratégies pour les contrôler.

• Zhao et al. « Combined Application of in-situ FBRM, ATR-FTIR and Raman on Polymorphism Transformation Monitoring During the Cooling Crystallization » Industrial & Engineering Chemistry Research (2012), 51, 12530-12536.
  
  
• Hao et al. « A Calibration-Free Application of Raman Spectroscopy to the Monitoring of Mannitol Crystallization and its Polymorphic Transformation » Organic Process Research & Development (2010).
  
  
• Lai et al. « Control of Polymorphism in Continuous Crystallization via Mixed Suspension Mixed Product Removal Systems Cascade Design » Crystal Growth & Design (2015), 15, 7, 3374-3382.
  
  
• Takeguchi et al. « Effect of temperature and solvent of solvent-mediated polymorph transformation on ASP3026 polymorphs and scale-up » Organic Process Research and Development (2016), 20, 5, 970-976.
  
  
• Liu et al. « Investigation into the Cooling Crystallization and Transformations of Carbamazepine Using in Situ FBRM and PVM » Org. Process Res. Dev. (2013), 17, 11, 1406-1412.
  
  
• Hao et al. « The use of in-situ tools to monitor the enantiotropic transformation of P-aminobenzoic acid polymorphs » Organic Process Research & Development (2012), 16, 1, 35-41.