Inbyggd kvalitet (QbD)

Quality by Design (QbD) är ett strategiskt tillvägagångssätt som används inom olika branscher, inklusive läkemedel, tillverkning och produktutveckling, för att säkerställa en konsekvent leverans av högkvalitativa produkter. Det handlar om en systematisk och proaktiv process för att integrera kvalitetsaspekter under hela produktens livscykel, från idé till produktion.

När det gäller läkemedel fokuserar Quality by Design på att optimera utvecklings-, tillverknings- och kontrollprocesserna för läkemedel för att förbättra deras säkerhet, effektivitet och övergripande kvalitet. Det kräver en djup förståelse för produktens kritiska kvalitetsattribut (CQA), som är de mätbara egenskaper som avgör dess prestanda, och de kritiska processparametrarna (CPP), som är de variabler som påverkar tillverkningsprocessen.

Kärnprincipen för Quality by Design är att identifiera och förstå relationerna mellan produktens CQA:er och de CPP:er som påverkar dem. Denna kunskap erhålls genom en kombination av vetenskapliga experiment, riskbedömning och statistisk analys. Genom att noggrant studera dessa relationer kan tillverkare skapa ett designutrymme inom vilket produkten konsekvent kan uppfylla de önskade kvalitetsstandarderna.

Designutrymmet definierar utbudet av CPP:er som säkerställer att produktens CQA:er ligger inom acceptabla gränser. Det ger flexibilitet för processoptimering samtidigt som de nödvändiga kvalitetsattributen bibehålls. Inom detta designutrymme kan tillverkare upprätta lämpliga processkontroller, övervakningstekniker och kvalitetssäkringssystem för att säkerställa konsekvens och förutsägbarhet i produktprestanda.

Att implementera Quality by Design erbjuder flera fördelar. Det gör det möjligt för tillverkare att bättre förstå sina processer, minska variabiliteten och minska riskerna. Genom att integrera kvalitet i produktutvecklings- och tillverkningsfaserna kan potentiella kvalitetsproblem identifieras och åtgärdas tidigt, vilket minskar sannolikheten för problem efter produktionen. Dessutom underlättar QbD kontinuerlig förbättring genom att tillhandahålla ett ramverk för pågående processoptimering och innovation.

Utvecklingsprocessen för kvalitet genom design börjar med att noggrant definiera kraven på slutprodukten, inklusive användningsmål, säkerhetsprofiler och mål för produkteffektivitet. Stegen i processen inkluderar:

• Definition av en produktkvalitetsprofil som in vitro anger hur produkten kommer att prestera in vivo. Denna profil är en kvantitativ representation av de kliniska säkerhets- och effektmålen för produktutvecklare.
• Summera och centralisera vad som är känt om den aktiva farmaceutiska ingrediensen (API), hjälpämnen och process, samt identifiera kunskapsluckor för att kunna prioritera studier baserat på riskbedömning
• Utformning av produktens sammansättning och noggrann definition av de kvalitetsegenskaper som måste kontrolleras för att uppnå produktens kvalitetsprofil
• Utveckling av en flexibel process för produkten som har de definierade kvalitetsegenskaperna
• Bestämning av viktiga processspecifikationer och utgångsmaterialegenskaper som ska hanteras för att uppnå de önskade slutproduktegenskaperna. Att ha en flexibel process kräver att processens acceptabla prestanda är väl definierad och att gränserna för acceptans är väl förstådda. En metod, såsom Design of Experiments (DoE), kan användas för att hjälpa till med processprestanda.
• Upprättande av en övergripande kontrollstrategi för alla aspekter av tillverkningsprocessen. Riskbedömning för de olika stegen bör beaktas i kontrollprocessen. PAT-metoden kan användas som en del av den övergripande kontrollstrategin.
• Ständig revision av tillverkningsprocessen och revidering, vid behov, för att bibehålla den slutliga produktkvaliteten

Historiskt sett har Quality by Testing (QbT) använts för att utveckla processer. Den här metoden har dock följande utmaningar:

Produktkvalitet och prestanda som stöds av slutprodukttestning leder till:

• Begränsad förståelse av processen eller viktiga processparametrar baserat på riskbedömning
• Begränsad vetenskapligt baserad förståelse av processen, hantering av nyckelvariabler och deras effekt på slutproduktens kvalitet.
• Begränsad förståelse för processdesignutrymme och förhållande till produktkvalitet

I allmänhet ägnas mindre tid åt att förstå varför processer misslyckas och mer tonvikt på att testa och omarbeta produkter som inte uppfyller specifikationerna vid behov. Kvalitetssäkrad genom provning och kontroll resulterar även i:

• Dataintensiv inlämning, osammanhängande information utan hänsyn till hela processen
• Specifikationer baserade på batchhistorik
• En validerad och godkänd process avskräcker från förändringar
• Fokusera på reproducerbarhet, ofta undvika eller ignorera variationer 

Quality by Design omfattar alla viktiga aspekter av läkemedelsproduktion. Inom läkemedelsutveckling används ett metodiskt, multivariat tillvägagångssätt för att konstruera en effektiv processdesign baserad på att bedöma risken förknippad med olika steg. I tillverkningsprocessen tillåter en QbD-strategi processflexibilitet inom det definierade designutrymmet. Processtyrning använder effektivt processanalytisk teknik för att spåra processtrender och kvalitetssäkring är en nödvändighet för riskbaserade kontrollprocesser, vilket säkerställer mindre sannolikhet för batchfel.

• Kvalitet inbyggd i produkt och process genom design, baserat på vetenskaplig förståelse
• Kunskapsrik inlämning – visar produktkunskap och processförståelse
• Specifikationer baserade på krav på produktprestanda
• Flexibel process inom designområdet – vilket möjliggör kontinuerlig förbättring
• Fokus på robusthet – att förstå och kontrollera variationer

Designa, analysera och kontrollera tillverkningen genom snabba mätningar av kritiska kvalitets- och prestandaegenskaper hos råmaterial och material i processen.

• Definiera designutrymme via multivariat dataanalys som omfattar kritiska processparametrar (CPP)
• Använd inline- eller online-processanalytisk teknik (PAT) för att spåra CPP:er (t.ex. ReactIR, ReactRaman, EasySampler, ParticleTrack, EasyViewer, pH, kalorimetri)
• Bekräfta att processen fungerar inom designutrymmet via processövervakning och trender
• Använd kunskap som härrör från övervakning av processprestanda för att kontinuerligt förbättra processen inom designområdet
• Gör det möjligt att frisläppa intermediärer eller en slutprodukt i realtid

1. In-Situ Raman-spektrometer – in-situ analys av multifasiska reaktioner, polymorfer
2. In-situ FTIR-spektrometer – in situ reaktionskinetik, mekanismer och reaktionsvägar
3. PVM Particle Size Analyzer — inline-avbildning och analys av partikelbildning och tillväxt
4. FBRM Particle Size Analyzer — inbyggd partikelstorleksanalys med FBRM-teknik®
5. Automated Chemical Synthesis Reactor – exakt och automatiserad exekvering och dokumentation av processförhållanden
6. Reaktionsprovtagningssystem – automatiserad, representativ provtagning
7. Programvara för processutveckling, modellering och simulering – skala upp effektivt med programvara för dataanalys och kontroll, modellering och simulering

Om du har frågor eller behöver hjälp med din tekniska applikation är vårt team av tekniska applikationskonsulter redo att guida dig i rätt riktning.