C-H 활성화 반응

CH 결합 활성화는 유기 화합물의 안정적인 탄소-수소 결합이 절단되는 일련의 기계론적 과정입니다. 목적은 이러한 분자의 기능화를 가능하게 하여 종종 C-0, C-C 및 C-N 결합을 포함하는 보다 복잡한 중간 또는 생성물 화합물을 합성하는 것입니다. C-H 결합을 절단하는 능력은 저렴한 공급 원료 분자를 상업적으로 가치 있는 분자로 변환할 수 있게 해줍니다. 지시성 C-H 활성화는 제약 및 정밀 화학 응용 분야에서 중요한 보다 복잡한 분자의 합성에서 선택성과 특이성을 가능하게 합니다.

산화 첨가, σ-결합 복분해, 친전자성 치환 등을 포함하여 CH 결합이 활성화되는 여러 메커니즘이 있습니다. 정의에 따르면 C-H 활성화는 촉매 메커니즘을 통해 발생합니다.  예를 들어, C-H 활성화는 촉매 산화 첨가 반응에 Pt, Rh, Ir 등과 같은 전이 금속이 사용될 때 발생합니다. 기질 탄화수소 분자의 탄소 원자에 부착된 양성자는 전이 금속과 배위하여 중간 유기 금속 종을 형성합니다. 이 중간체는 다른 종과 반응하여 기능화된 탄소 결합을 형성할 수 있습니다. C-H 절단 및 기능화는 예를 들어 친전자성 방향족 치환을 통한 Friedel-Craft 화학 을 사용하여 화학량론적으로 진행될 수 있습니다. 전이 금속을 통한 기질 분자의 C-H 활성화/붕소화는 C-B 결합을 생성하는 데 특히 유용합니다.  유기붕소 화합물은 교차 결합 반응에 사용되며, 이는 C-C 결합 형성에 중요합니다.   

생체촉매, 전기촉매 및 광촉매 반응뿐만 아니라 광생체촉매 및 광전기촉매와 같은 하이브리드 기술이 C-H 결합을 활성화하는 데 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 이는 온화한 조건에서 C-H 활성화에 대한 관심과 화학 합성에 대한 보다 지속 가능한 접근 방식을 위해 지구에 풍부한 금속 촉매를 사용하는 것과 관련이 있습니다.  또한, 온화한 조건에서의 C-H 활성화는 열 화학촉매의 가혹한 반응 조건에 내성이 없는 분자 기능의 합성을 가능하게 합니다.

C-H 결합 활성화 및 기능화는 유기 합성에서 매우 흥미로운 관심이며, C-H 결합의 활성화를 가능하게 하는 촉매 개발도 마찬가지로 집중적으로 연구되고 있습니다.  이 작업의 동인은 C-H 활성화를 통해 상대적으로 단순한 탄화수소를 더 복잡한 분자로 효과적으로 전환할 수 있다는 것입니다.  이점에는 더 나은 원자 효율과 전반적인 경제성이 포함됩니다. 반응은 독성이 적거나 비용이 많이 드는 반응물을 사용하여 더 온화한 조건에서 잠재적으로 수행될 수 있으며 작용기 위치 선택성이 향상됩니다.  이러한 장점으로 인해 C-H 활성화는 교차 결합 반응과 같은 보다 고전적인 방법과 비교할 때 C-C 결합 형성에 바람직합니다.

C-H 활성화를 수행하기 위한 촉매의 개발은 전이 금속과 산화 상태, 관련 리간드 및 전자 가용성에 걸쳐 메커니즘과 경로를 정의합니다.   예를 들어, Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II)와 같은 고가 금속은 친전자성 경로를 통해 ^{반응하는 반면, Rh(I) 또는 Ir(I)과 같은 전자가 풍부한 저원자 금속은 C-H 활성화 반응에서 산화 첨가에 의해 진행됩니다. 지시된 C-H 활성화는 특정}  표적   C-H 결합을 결합하며 한 예로 방향족 탄화수소의 오르토 금속화 및 기능화에 사용될 수 있습니다. 금속 원자가 킬레이트화되었는지 배위되었는지에 따라 작용기 위치 선택성이 결정됩니다. 

일반적으로 C-H 기능화를 고려할 때 Friedel-Crafts 반응 및 기타 알킬화 및 아릴화 반응은 C-H 결합의 기능화를 초래합니다.  금속화 반응은 종종 C-M 결합 형성에 C-H 활성화를 포함합니다.  수많은 교차 결합 반응은 C-H 결합을 관능화하고 Suzuki-Miyaura 결합에서는, C-B 결합 을 형성하기 위한 C-H의 활성화/금속화는 필요한 유기붕소 반응물의 개발에 사용됩니다. 추가로 중요한 C-H 활성화/금속화 반응에는 리튬 화 반응에서 C-Li 결합 형성이 포함됩니다. 

촉매 반응을 고려할 때 의도한 결과 에 영향을 미칠 수 있는 다양한 변수가 있습니다. 사용된 촉매 금속, 리간드, 시약 및 반응물에 따라 온도, 압력, 혼합, 투여 속도가 모두 결과에 중요합니다.  결과적으로 촉매 반응의 동역학, 메커니즘 및 열역학을 조사하는 것이 촉매 사이클을 가정하는 것과 마찬가지로 활발히 추구되고 있습니다. 이를 달성하려면 반응 변수를 신중하게 제어하고 실제 반응 조건에서 주요 종을 추적하는 기능이 필요합니다. 

C-H 결합 활성화를 사용하는 화학 합성은 화학에서 가장 많이 연구된 분야 중 하나입니다.  C-H 활성화 반응의 범위가 계속 넓어지고 탄소 결합의 관련 기능화는 촉매 공정의 동역학, 메커니즘 및 경로에 대한 심층적인 이해의 직접적인 결과입니다.

이러한 측정을 위한 고품질 데이터를 얻으려면 온도, 압력, 반응물 투여 속도 및 교반 속도를 포함한 기본 반응 매개변수/변수를 정밀하고 정확하게 제어해야 합니다. 이를 위해 EasyMax 및 OptiMax 자동  화학 반응기는 학술 및 산업 실험실에서 사용됩니다. EasyMax 기능은 최근 무인 상태에서도 -78°C의 낮은 온도 를 정밀하게 제어할 수 있도록 확장되어 C-H 활성화 유형 반응을 위한 설계 공간을 확장했습니다. EasyMax에는 반응 열역학적 특성을 측정하고 안전을 고려하기 위해 열량 측정 기능(EasyMax HFCal)을 장착할 수 있습니다.

우수한 반응기 제어가 제공하는 보증은 시약, 반응물, 촉매 종, 촉매 리간드, 일시적인 중간체 및 부산물 불순물을 포함하는 반응 종의 측정 정확도에 대한 확신을 촉진합니다.  현장에서 데이터가 풍부한 실험, 이러한 반응 종의 실시간 추적은 동역학 매개변수의 개발을 가속화하고 촉매 사이클을 포함하여 제안된 반응 메커니즘을 지원합니다.   화학 문헌에서 알 수 있듯이 현장, 실시간 FTIR 분광법 및 라만 분광법 은 촉매 반응에 대한 심층적인 이해를 위한 잘 입증된 방법입니다. ReactIR 및 ReactRaman 분석기는 화학 반응 분석을 위해 특별히 설계되었으며 C-H 활성화 및 기능화 조사에 종종 필요한 광범위한 온도 및 압력 범위를 처리하는 다양한 삽입 프로브 및 플로우 셀을 갖추고 있습니다. 크로마토그래피를 통한 오프라인 분석이 필요한  경우 EasySampler는 자동 샘플링 기술입니다 반응 샘플의 인라인 수집, 담금질 및 희석용. EasySampler를 사용하면 반응 조건에서 샘플을 검색할 수 있으므로 까다로운 온도, 압력 및/또는 공기에 민감한 반응에서 수행되는 화학 물질의 수동 샘플링과 관련된 문제를 제거할 수 있습니다.

EasyMax 및 OptiMax 자동 합성 반응기는 C-H 활성화 및 기능화 반응을 포함한 화학 반응의 연구, 개발 및 파라미터 최적화에 이상적인 화학 워크스테이션입니다.  화학 반응기는 C-H 활성화 반응과 관련된 거의 모든 반응 변수 (고온 또는 주변 온도 이하에서 수행 된 반응을 포함) 를 정확하게 제어합니다.

• 시약 투여 속도, 온도, 혼합 및 압력을 포함한 모든 중요한 매개변수를 제어하고 기록합니다.
• C-H 활성화 합성 개발에 중요한 동역학 및 기계론적 조사를 수행하는 데 이상적입니다.
• RPKA(Reaction Progress Kinetics Analysis)와 같은 DoE 연구 및 데이터가 풍부한 실험에 대한 탁월한 지원 제공
• 오프라인 분석이 필요할 때 자동화된 현장 반응기 샘플링을 위한 ReactIR(FTIR), ReactRaman(Raman) 및 EasySampler를 포함한 현장 실시간 분광법을 완벽하게 통합합니다.
• iC 소프트웨어를 사용하면 모든 실험 및 주변 장비를 자동으로 실행 및 제어할 수 있을 뿐만 아니라 전체 데이터 캡처 및 기록 보관이 가능합니다

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "스즈키-미야우라 아릴 브롬화물과 비닐붕소 종의 교차 결합과 관련된 잠재적 안전 위험 평가",  Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351−359

저자는 아릴 브로마이드와 비닐붕소 화합물의 Suzuki-Miyaura 교차 결합으로 인한 안전 위험을 조사했습니다.  구체적으로, 특정 조건에서 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠과 칼륨 비닐트리플루오로붕산염의 교차 결합에 대해 기록된 열 프로파일은 촉매 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 이염화물[Pd(dppf)Cl2]의 첨가 시 상당한 발열을 나타냈습니다.  EasyMax를 사용한 열량 조사를 통해, 그들은 반응 속도와 발열 모두 무수 조건에 비해 수성 시스템에서 더 크지만 물이 없는 경우에도 발열 크기와 속도가 반응물, 시약, 용매 및 촉매에 크게 의존한다고 결정했습니다.  어떤 경우에는 반응의 최대 온도가 용매의 끓는점보다 높거나 반응 혼합물 분해에 도움이 되었습니다.

발열의 특정 소스에 대한 추가 조사가 수행되었습니다.  이전 연구에서는 스티렌 생성물의 중합이 발열과 관련이 있을 수 있음을 보여주었습니다.  중합이 원인일 수 있는지 확인하기 위해 ReactIR 측정을 사용하여 Pd(dppf)Cl2를 첨가한 후 출발 물질의 소비를 추적했으며 이는 관찰된 열 변환과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다.  그런 다음 혼합물을 반응 조건에서 유지했습니다. 장기간과 ReactIR 추적에서 제품 중합이 나타나지 않아 잠재적인 원인이 제거되었습니다.

연구원들은 동역학 프로필, 불순물 형성 메커니즘을 이해하고 이 팔라듐 촉매 C-H 활성화 반응의 종점을 결정하는 데 관심이 있었습니다.  그들은 반응기의 헤드스페이스에 산소가 도입되면 반응이 정지되고 5000ppm의 산소 수준으로 인해 반응 시간이 50% 증가한다는 것을 발견했습니다. 그들은 EasySampler를 사용하여 UPLC 분석을 위해 반응 혼합물을 샘플링할 때_O2 가 우발적으로 도입될 가능성을 제거했습니다. EasySampler는 주변 온도 이하 또는 고온에서의 반응, 이종 반응 또는 공기에 민감한 반응을 포함하여 반응에서 시간 제한이 있는 대표적인 샘플을 검색하고 담금질하기 위한 자동화된 인라인 기술입니다.  이 반응을 위해 EasySampler를 사용하여 24시간 동안 12개의 샘플을 포획하고 담금질했습니다.

UPLC에서 생성된 반응 프로파일은 혼합물에서 관찰된 불순물의 상호 연결성에 대한 통찰력을 제공했으며 특히 엄격한 반응 사이클 시간의 필요성을 강조했습니다. 이 정보를 기반으로 연구원들은 반응 시간을 1차 전환 및 불순물 수준과 연관시키기 위해 공정 내 제어를 신속하게 설정할 수 있었습니다. 그들은 생성물이 약 7-8시간 후에 최대 전환율에 도달하면 시아노 불순물 형성을 피하기 위해 반응 시스템의 온도를 20°C로 낮춰야 한다고 결정했습니다. 혼합물을 너무 오래 계속 교반하면 Des-CN 부산물이 갑자기 형성되어 후속 정밀 검사 및 반응 단계에서 쉽게 제거할 수 없습니다.

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