리튬화 및 유기 리튬 반응

• St-Jean, F., Piechowicz, K. A., Sirois, L. E., Angelaud, R., & Gosselin, F. (2018). Study of a Competing Hydrodefluorination Reaction During the Directed ortho-Lithiation/Borylation of 2-Fluorobenzaldehyde. Organometallics, 38(1), 119–128. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00730
• Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00042
• Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
• Sagmeister, P., Williams, J. D., Hone, C. A., & Kappe, C. O. (2019). Laboratory of the future: a modular flow platform with multiple integrated PAT tools for multistep reactions. Reaction Chemistry & Engineering, 4(9), 1571–1578. https://doi.org/10.1039/c9re00087a
• Fath, V., Szmais, S., Lau, P., Kockmann, N., & Röder, T. (2019). Model-Based Scale-Up Predictions: From Micro- to Millireactors Using Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 23(9), 2020–2030. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00265
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• Talk, R. A., El-Tunsi, A., Robertson, C. C., & Coldham, I. (2019). Regioselective Lithiation and Electrophilic Quenching of N-Boc-3-phenyltetrahydroisoquinoline. European Journal of Organic Chemistry, 2019(31–32), 5294–5301. https://doi.org/10.1002/ejoc.201900238
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• Carter, N., Li, X., Reavey, L., Meijer, A. J. H. M., & Coldham, I. (2018). Synthesis and kinetic resolution of substituted tetrahydroquinolines by lithiation then electrophilic quench. Chemical Science, 9(5), 1352–1357. https://doi.org/10.1039/c7sc04435f

리튬화는 유기 분자 내에서 리튬 원자가 수소 원자를 대체하는 과정을 의미합니다. 그 결과 생성되는 분자는 유기 리튬 화합물이라고 부릅니다. C-Li 결합은 극성이 높으며, 탄소 원자는 전자가 풍부하므로 유기 리튬 화합물은 염기성과 친핵성이 강합니다. 그 결과 리튬화 및 유기 리튬 반응은 유기 합성에서 가장 중요한 반응 중 하나이며 복합 분자 합성(예: C-C 결합 형성)에 유용합니다. 

유기 리튬 시약은 리튬-할로겐 교환, 오르소 금속화에 사용되며, 붕소 시약과 같은 다른 친핵성 유기 금속을 생산하는 데 사용됩니다. 유기 리튬 시약 자체는 할로겐-금속 교환, 유기 할로겐화물의 리튬화 또는 알킬 또는 아릴 분자의 탈양성자화 등을 통해 생성됩니다. 

유기 리튬 화합물은 광범위한 반응성을 가지나, 모두 수분 및 산소에 민감하며, t-부틸리튬과 같은 일부 경우에는 자연 발화성이 있습니다. 유기 리튬 시약의 구조는 상당히 다양하고, 반응성 및 반응 메커니즘과 구조 간의 관계는 특정 유기 리튬 시약, 그리고 용매 및 온도와 같은 변수에 크게 의존합니다. 유기 리튬 화합물은 전자 결핍으로 간주되는 화합물 분류에 속하기 때문에 일반적으로 용액 내에서 집합체 및 폴리머를 형성합니다.

그 예로, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)는 일반적으로 사용되는 시약으로서 그 구조는 용매 및 온도에 의존적입니다. 극성이 높고, 구조적으로 용액의 유형에 의존하는 집합체를 형성합니다. LDA는 테트라히드로푸란에서는 용매화된 이량체이지만, 무극성 용매 내에서는 온도 의존적인 올리고머(즉, 삼량체, 사량체, 오량체 등)를 형성합니다. 또 다른 예로, t-부틸리튬은 쿠반과 유사한 구조의 삼량체로 존재합니다.

유기 리튬 시약의 민감한 특성으로 인해(공기, 수분 및/또는 온도에 민감), 이러한 유형의 시약을 포함한 반응을 특성화하는 것은 오프라인 분석법으로는 어렵습니다. 실시간, 직접 취부식(In-situ) FTIR 분광법은 밀폐된 반응기 환경과 온도를 유지하는 동시에 반응 메커니즘(개시, 중간 생성물, 종말점 및 전체 반응 역학)을 직접 추적 및 모니터링할 수 있는 방법을 제공합니다. 

유기 리튬 시약(RLi)을 일반적으로 강염기성으로서, 대부분의 탄화수소 화합물을 탈양자화할 수 있습니다. 이러한 역할을 할 때 이 시약은 리튬 아미드 또는 그리냐르 시약보다 반응성이 강합니다. 뛰어난 염기도 덕분에 이 시약은 가장 중요한 시약 중 하나이며 유기 합성 및 무기 합성 모두에서 널리 사용됩니다. 유기 리튬 시약은 알데히드, 케톤, 에스테르 알코올, 아민, 방향족 및 지방족 탄화수소와 같은 약산을 쉽게 탈양자화할 수 있습니다. N-부틸리튬은 탄성중합체 중합을 시작하는 데 일반적으로 사용됩니다. 탄소 원자와 결합을 형성할 때 유기 리튬 시약은 구핵원자 역할을 합니다. 예를 들어, 알데히드 및 케톤 내에서 친전자성 카르보닐기와 유기 리튬 시약이 반응하면 C-C 결합이 형성됩니다. 특정 유기 리튬 복합체는 위치 선택적, 부분입체 선택적 및 이성질체 선택적 화합물을 합성하기 위한 치환을 유도하는 데 탁월합니다.

그 예로, 반응성과 관련하여 지방족 탄화수소 치환이 증가하면 산성이 감소하므로 터트-부틸리튬은 메틸리튬보다 훨씬 염기성이 강합니다. 일반적으로 사용되는 이 유기 리튬 시약들의 염기도는 다음과 같습니다: 페닐리튬 < 메틸리튬 < n-부틸리튬 < s-부틸리튬 < t-부틸리튬. 알킬리튬 화합물의 염기도는 다른 분자의 존재에 영향을 받습니다. 예를 들어 n-부틸리튬은 방향족 화합물을 탈양성자하기에 충분할 정도의 염기성이 아닌 반면, 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA)을 첨가하면 염기도가 증가하여 리튬화된 아렌을 형성합니다.

리튬 금속은 강한 환원 시약이며, 유기 할로겐화물과 반응하여 단순하지만 널리 사용되는 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 화합물을 형성합니다.

리튬화 반응이 너무 느리거나 선택적이기 않을 경우 리튬-금속 교환 반응이 사용됩니다. 이 금속 교환은 신속하게 발생하며, 덜 안정적인 유기 리튬 시약이 생성되는 경우가 많기 때문에 저온에서 수행됩니다. 이 교환 반응은 아릴 리튬 화합물의 합성에 특히 효과적입니다.

기질 화합물이 산성 수소인 경우 리튬화는 유기 리튬 시약을 만드는 효과적인 방법입니다. 이 반응은 기본적으로 산-염기 유형의 반응입니다. n-BuLi 또는 더 높은 염기도의 알킬 리튬인 s-BuLi 및 t-BuLi를 사용하여 리튬화를 통해 광범위한 기능화 유기 리튬 시약을 합성할 수 있습니다. 

Cornell 대학교의 연구자들은* LDA 매개 에스테르-에놀화 반응을 조사하여 리튬화를 위한  ReactIR 의 사용을 처음으로 입증했습니다. 유기 리튬 반응은 저온에서 실행되는 경우가 많으며 공기 및 수분에 민감하기 때문에, ReactIR을 통한 직접 취부식((In-situ) FTIR 측정은 이 중요한 분류의 반응을 연구하는 데 특히 유용함을 증명했습니다. 지난 20년 동안 수많은 논문들이 리튬화 및 기타 유기 리튬 반응을 조사하기 위해 이 기술을 계속 사용한 것으로 나타났습니다.

저온 화학 반응기를 사용하면 최하 -90°C의 온도에서 반응을 수행할 수 있습니다. EasyMax LT는 저온 유기 리튬 화학을 위한 반응 변수의 자동, 무인 제어를 가능하게 합니다. ReactIR과 EasyMax LT의 조합은 유기 리튬 및 기타 상온 이하 반응의 조사에 있어서 매우 귀중한 화학 워크스테이션을 제공합니다. 

*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mechanism of Lithium Diisopropylamide-Mediated Ester Deprotonation: The Role of Disolvated Monomers. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

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매우 반응성이 높은 유기 리튬 반응물은 합성 화학 전문가들이 복합 분자를 설계할 수 있는 기회를 제공합니다. 그러나 이 유기 금속 반응의 결과는 경로에 영향을 미쳐 수율 및 선택성에도 영향을 미치는 반응 파라미터에 민감합니다. 따라서 합성 반응을 원하는 경로로 이끌기 위해서는 정밀한 반응 파라미터 제어가 필요합니다.

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ReactIR 702L은 실시간, 직접 취부식(In-situ) FTIR의 성능과 작동의 편의성이 결합된 최초의 시스템입니다. ReactIR은 모든 화학 전문가가 모든 실험에서 즉시 사용할 수 있습니다.

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프로브 및 흐름 기반의 샘플링 기술은 배치 또는 연속 구성으로 액체 및 기체 상태의 화학물질을 연구할 수 있게 합니다. 구성에 적합한 물질들은 광범위한 온도 및 압력 전반에 걸쳐 산성 및 부식성 환경에서 데이터 수집을 쉽게 합니다.

Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137.

연구자들은 중간 생성 화합물의 개발을 위한 리튬화/요오드화 공정을 개발했습니다. 반응 변수의 주의 깊은 제어가 필요했기 때문에 연속 유동 화학이 C-H 금속화에 사용되었습니다. 연구자들은 페닐 리튬이 스크리닝 실험에서 3-요오드 산물의 만족스러운 수율을 제공했으나 스케일업 시에는 원치 않은 부산물이 생성되고 산물 수율이 감소함을 발견했습니다. 이러한 이유로 그들은 리튬화 시약으로 두 가지의 위치 이성질체성 종을 형성하는 LDA를 사용했습니다. ReactIR를 통한 이 두 이성질체의 상호 변환에 대한 추적 기능 덕분에 반응 변수의 최적 설정을 파악하여 열역학적으로 바람직한 3-Li 종을 형성할 수 있었습니다. 이러한 통찰을 통해 매우 선택적이고 효율적이며 더 큰 규모의 공정 개발이 가능했습니다. 

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951.

연구자들은 케톤 에놀화 및 토실화를 통해 4-치환된 비고리형 올레핀의 합성을 조사하기 위한 ReactIR의 사용을 보고합니다. 형성된 소량의 바람직하지 않은 이성질체에 영향을 미친 변수 중 하나는 에놀화 공정에 사용된 염기였습니다. 조사된 염기에는 리튬 터트-부톡사이드가 포함되었으며 에놀레이트 중간 생성물의 형성 속도와 토실레이트 산물과의 관계가 특성 규명되었습니다.

에놀화 과정 중 케톤 소모를 수량화하기 위해, 케톤 카르보닐 손실 피크의 추적에 기반한 단변량 모델링이 사용되었습니다. ReactIR 데이터 및 오프라인 HPLC 측정의 PLS 모델링을 통해, 4-치환된 비닐 술폰 입체 이성질체의 혼합물 내 소량의 입체 이성질체를 정량할 수 있었습니다. 이 방법은 다양한 반응 조건의 함수로서 이 이성질체의 양을 측정하기 위한 추가 반응 분석의 기초를 마련했습니다.