
ホワイトペーパー:グリーンケミストリーにおける有機触媒
このホワイトペーパーでは、メトラー ・トレドの技術が提供する詳細な情報と正確な制御が、次の4つのテーマ別トピックでグリーンで持続可能な化学をサポートするのにどのように役立つかを示す、最近の査読付き研究の例を紹介しています。
- グリーン合成とプロセス
- 連続処理による持続可能性
- 再生可能資源の価値化
- 二酸化炭素の隔離と使用
有機触媒とは、触媒活性化によって化学反応を加速できる特定の有機分子を使用することです。有機金属 と酵素という他の2つの主要な触媒 クラスとは対照的に、有機触媒は触媒活性化を達成するために金属や大きな複雑な分子を使用する必要はありません。有機触媒は、その効率性と選択性から、持続可能な化学に向けた取り組みに関心が集まっています。実際、有機触媒はグリーンケミストリーの主要な信条のいくつかをサポートしており、危険性の低い合成、より高いエネルギー効率、および原子経済を提供します。
不斉有機触媒は、医薬品合成において特に重要な、所望のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマー型の化合物を達成するために有用です。有機触媒を用いた反応は、通常、触媒がルイス酸、ルイス塩基、ブレンステッド酸、ブレンステッド塩基のいずれとして作用するかに基づいて、4つの異なるメカニズムで進行します。したがって、有機触媒の適用範囲は非常に広く、多くの異なるクラスの反応に影響を与えます。


このホワイトペーパーでは、メトラー ・トレドの技術が提供する詳細な情報と正確な制御が、次の4つのテーマ別トピックでグリーンで持続可能な化学をサポートするのにどのように役立つかを示す、最近の査読付き研究の例を紹介しています。
キラル合成に有機触媒を使用することには、多くの利点があります。有機触媒は、比較的単純で堅牢な分子であり、安価で容易に入手できる傾向があります。有機触媒は、特定のエナンチオマーを効率的に作成するように調整できます。金属を含まないため、通常、毒性が低く、清掃のための有害廃棄物の発生が少なくなります。有機触媒に必要な反応条件は、温度/圧力に関してそれほど極端ではない傾向があり、有機触媒は、例えば有機金属触媒よりも空気や湿気に弱いです。このように、有機触媒は持続可能な化学を達成するために大きな期待を寄せています。有機触媒は、他の手段では難しい、または不可能な合成を行うのに非常に有用です。酵素触媒は高活性で、効率的で、選択的ですが、範囲が限られており、1つのエナンチオマーの形成を好む傾向があり、これは許容できない場合があります。
欠点としては、有機触媒は酵素触媒ほど効率的でも活性でもありません。これは、触媒の負荷がはるかに高くなければならず、反応が遅くなる傾向があり、生成物を触媒から分離するための後処理に関連する問題があることを意味します。そのため、有機触媒ベースの反応を産業用途にスケーリングすることは困難な場合があります。さらに、有機触媒は、C-H官能基化のように化学反応が不活性結合を必要とする場合、有機金属触媒よりも効率が低くなります。グリーンケミストリーの研究の充実により加速し、鉄などの地球に豊富に存在する金属を使用して、より有毒で高価な遷移金属を置き換えるための多大な努力が進行中であり、したがって有機触媒の利点の1つがいくらか緩和されていることに注意することが重要です。
2000年、デビッド・マクミラン教授は、化学量論以下の有機分子を使用して反応を活性化することを表すために「有機触媒」という用語を作り出しました¹。2005年、ベンジャミン・リスト教授は、有機触媒はルイス酸または塩基として作用し、ブレンステッド酸または塩基として作用するメカニズムに基づいて分類できることを提唱しました。キラルメタルフリー触媒の開発における初期の研究のいくつかは、アミン化合物とケトン化合物の使用に焦点を当てていました。しかし、この20年間で有機触媒の研究開発は大幅に拡大しています。これらには、イミニウムイオン、ピペリジン、エナミン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、2-アミノ-2'-ヒドロキシ-1,1'-ビナフチル(NOBIN)、プロリン、イミダゾリジノン、チアゾリウム塩、エノラートアンモニウム、尿素、チオ尿素、ホスフェン、カルベン、リン酸ベースの有機触媒が含まれます。有機触媒は、Diels-Alder、 Freidel-Crafts、Mannichアミノアルキル化、Michael付加反応、アルドール反応など、最も一般的な反応クラスの一部に使用されています。何千もの有機触媒が合成され、さまざまな反応クラスに使用されています。
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021年10月6日).ノーベル化学賞は、より優れた触媒を構築するツールに対して科学者に授与されます。 ニューヨークタイムズ。 https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html


有機触媒の応用は、その固有の利点により指数関数的に成長しています。この成長の理由の一部は、これらの 触媒プロセスの動力学、メカニズム、および経路を深く理解したことの直接的な結果です。有機触媒の産業応用に重点が置かれるにつれて、スケールアップと反応条件の最適化に関連する情報の必要性が高まっています。
これらの測定のための高品質なデータを取得するには、温度、圧力、反応物の投与速度、攪拌速度などの基本的な反応パラメータ/変数を正確かつ正確に制御する必要があります。 EasyMax™およびOptiMax™自動化学反応器 は、この目的のために学術および産業ラボで使用されています。EasyMaxの機能は最近拡張され、-90°Cという低い温度の正確な制御が可能になり、それにより一般的な触媒プロセスの設計スペースが拡張されました。さらに、EasyMaxには、反応の熱力学的特性を測定し、安全性を考慮するための熱量測定機能(EasyMax HFCal)を装備することができます。
優れた反応器制御による保証により、試薬、反応物、触媒種、一過性中間体、副生成物不純物などの反応種の測定精度に対する信頼性が向上します。これらの反応種のin-situリアルタイム追跡による豊富なデータ実験により、速度論的パラメータの開発が加速され、触媒サイクルを含む提案された反応メカニズムのサポートが可能になります。化学文献で示されているように、in-situ、リアルタイム FTIR、ラマン分光法 は、触媒反応を深く理解するための十分に実証済みの方法です。 ReactIR™ と ReactRaman™ は、化学反応分析用に特別に設計されており、触媒反応研究にしばしば必要とされる広範な温度と圧力範囲に対応するさまざまな挿入プローブとフローセルを備えています。
クロマトグラフィーによる分析が必要な場合、EasySampler™ は、 反応サンプルのインラインサンプル取得、クエンチング、希釈のための自動サンプリング技術です。この技術により、反応条件下でサンプルを回収できるため、困難な温度、圧力、および/または空気に敏感な反応で行われる化学の手動サンプリングに関連する問題が解消されます。オンラインHPLC分析では、 DirectInject-LC™ を使用して、ほぼリアルタイムの反応と結晶化の理解を行うことができます。全自動の迅速な反応サンプリングと注入により、HPLCはオンライン反応モニタリングのための強力な新技術に変身します。
EasyMax および OptiMax 自動合成リアクター は、有機触媒反応の研究、開発、およびパラメータの最適化に最適な化学ワークステーションです。合成ワークステーションは、高温または周囲温度以下で行われる反応変数を含む、事実上すべての反応変数を正確に制御します。

ReactIR および ReactRaman システムにより、科学者は反応の傾向とプロファイルをリアルタイムで測定し、速度論、メカニズム、経路、および反応変数がパフォーマンスに与える影響に関する非常に具体的な情報を提供できます。これらの分析装置は、分子分光法を使用して、反応物、試薬、中間体、触媒種、生成物、および副生成物が反応の過程で変化するのを追跡します。ラマンとFTIRは補完的な方法であり、調査する化学的性質に応じて、それぞれに独自の長所があります。

EasySampler は、反応シーケンス全体にわたる化学反応の事前プログラム済みまたは即時の自動サンプリングを提供します。EasySamplerは、反応サンプルを自動的に捕捉し、反応条件ですぐにサンプルをクエンチし、最終的にサンプルをユーザー指定の濃度に希釈します。
DirectInject-LC は、化学反応分析における大きなブレークスルーであり、in-situのリアルタイム液体クロマトグラフィー分析機能を提供します。DirectInject-LCは、完全に自動化されたサンプリングと注入により、サンプルの迅速なin-situ分析を容易にし、反応の進行を継続的にモニタリングできます。

Schnitzer, T., & Wennemers, H. (2020).無溶媒条件下でのアルドール反応-アミン触媒による二級アミン触媒の失活。 有機化学ジャーナル, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
著者らは、キラルアミンは求電子剤とケトンまたはアルデヒドとの反応に優れた触媒であるが、望ましくない副生成物は非常に低い触媒レベルで触媒を不活性化する可能性があるとコメントしています。アミン触媒の不活性化プロセスを調べるために、彼らは、触媒負荷が≤1 mol %のアルデヒドとニトロオレフィンの共役付加反応を効果的に触媒するトリペプチドを使用しました。彼らの実験では、in-situ FTIR(ReactIR)を使用して、反応物濃度と触媒負荷が変化する条件下でのγ-ニトロアルデヒド生成物の形成時間の関数として反応速度を追跡しました。
触媒負荷が1%または0.1%の場合、ニトロオレフィン出発物質の濃度が最も高いため、反応速度が最も高くなりました。それでも、両方の触媒負荷で、速度は時間の経過とともに遅くなりました。さらに、ニトロオレフィン濃度が最も低いほど反応速度が高くなり、16時間後には出発物質濃度の低い反応によってより多くの生成物が形成されることが観察されました。彼らは、反応が進行するにつれて時間の経過とともに形成される化合物が触媒を不活性化しているに違いないと述べました。
さらなる調査を通じて、彼らはアルドール反応が中間のオフサイクル化合物を形成することによって触媒を不活性化し、その不活性化は高基質濃度と低触媒負荷で最大になることを決定しました。さらに、化学選択性の高いペプチド触媒を用いることで、低触媒負荷で優れた収率を達成しました。これらのアミン触媒を用いることで、生成物の収率に関しては、化学選択性、反応性、立体選択性が重要であるとコメントされました。これは、持続可能な化学に望ましい無溶媒反応を考える場合に特に重要です。
Zhang, Z., & List, B. (2013).キラルジスルホニミド触媒を用いた向山アルドール反応の動力学 有機化学のアジアジャーナル, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
著者らは、向山アルドール反応がキラル分子の開発に効果的で証明された方法であるとコメントしています。これまでの研究では、強ブレンステッド酸であり、シリル化されると、高いエナンチオ選択性を持つ向山アルドール反応を触媒できる優れた有機ルイス酸触媒であるキラルスルホニミドを開発しました。さらに、彼らはいくつかのルイス酸触媒変換を調査しており、これらの有機触媒のメカニズムについてさらに洞察を深めたいと述べました。今回取り上げる研究では、ReactIR実験のデータに基づき、キラルスルホンアミド触媒を用いた向山アルドール反応について、RPKA(Reaction Progress Kinetic Analysis)による反応速度論的研究を行いました。
これらの実験から、ジスルホニミド4を触媒とする向山アルドール反応の速度方程式は、rate=k x [1]0.55 x [2] x [4]と記述でき、活性化エネルギーは2.9 kcal mol-1であり、低温でも反応が急速に進行するという観測結果と一致することがわかりました。さらに、速度論に基づいて、彼らは触媒の静止状態がシリル化触媒(5)と触媒結合アルデヒド(6)の組み合わせである可能性のある触媒サイクルを提案しました。
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016).アルデヒドのスケーラブルなシアノシリル化のための非対称反陰イオン指向性ルイス酸有機触媒。 ネイチャーコミュニケーションズ、 7(1)。 https://doi.org/10.1038/ncomms12478
著者たちは、トリメチルシリルシアン化物とキラルジスルホニミド前駆体を用いてアルデヒドのシアノシリル化を行う不斉ルイス酸有機触媒法を開発したことを報告している。高い活性の結果として、0.05 % から 0.005 % の触媒負荷が所望のシアノヒドリン生成物を製造するのに効果的でした。著者たちは、触媒の不活性期が観察され、水によって可逆的に誘導される可能性があることを報告している。In-situのFTIRは、この開発をさらに理解するために使用され、前触媒サイクルに関する重要な洞察を提供しました。
アルデヒド反応体の濃度を監視するために、1703 cm-1カルボニルバンドを時間に対して追跡しました。興味深いことに、しばらくの間反応は観察されず、その後、形質転換は非常に急速に進行しました。著者らは、休眠期間の理由は反応混合物中の水に関連している可能性があると考え、反応混合物に制御された量の水を追加する実験プロトコルにより、触媒活性種の加水分解を介して水が活性の欠如の原因であることが証明されました。ジスルホニミド触媒の存在下でシリルケテンアセタールをアルデヒドと反応させた以前の研究では、休眠期間は観察されませんでした。これは、シリルケテンアセタールと前触媒との反応性が高く、活性なルイス酸有機触媒が瞬時に再生するためではないかと彼らは考えました。現在の研究でこの仮説を検証するために、彼らは活性化剤として触媒量のシリルケテンアセタールを使用し、休眠期間が回避されることを発見しました。さらなる実験に基づいて、彼らは休眠期間を反映する前触媒サイクルを提案しました。