Peptidtherapeutika verändern die pharmazeutische Landschaft rasant. Sie zeichnen sich durch eine herausragende Zielspezifität, ein niedriges Toxizitätsprofil und die Fähigkeit zur Modulation komplexer biologischer Signalwege aus. Von Stoffwechselerkrankungen bis hin zur Onkologie – Peptide wie Insulin, GLP-1-Agonisten, Interferone oder Enzymtherapien ermöglichen eine präzise Medizin für ein breites Spektrum von Krankheiten und Herausforderungen im Gesundheitswesen.
Während das therapeutische Potenzial von Peptiden wohlbekannt ist, bringt ihre Herstellung im kommerziellen Massstab erhebliche prozesstechnische und infrastrukturelle Herausforderungen mit sich. Ob chemisch synthetisiert oder biotechnologisch ausgedrückt – die Herstellung von Peptiden ist mit komplexen, mehrstufigen Synthesen mit geringer Ausbeute, inkonsistenten Chargen, Schwierigkeiten beim Scale-up vom Labor auf GMP-Produktion und strengen Anforderungen an die Qualitätskontrolle sowie mit strengeren Qualitätskontroll- und Nachhaltigkeitsstandards konfrontiert. Diese Einschränkungen können die Produktverfügbarkeit verzögern, die Lieferketten belasten und letztendlich den Zugang der Patienten zu kritischen Therapien beeinträchtigen.
Um der wachsenden Nachfrage nach effizienter und skalierbarer Peptidsynthese gerecht zu werden, bietet METTLER TOLEDO ein umfassendes Portfolio an fortschrittlichen Präzisionsinstrumenten, Maschinen und Softwarelösungen an, die Qualität und Präzision in jeder Phase des Produktionsprozesses gewährleisten.
Der Leitfaden zur Qualitätskontrolle von Pharmaka im Labor zeigt Ihnen, wie Sie die Qualität von Peptidarzneimitteln während der Entwicklung und Herstellung aufrechterhalten können. Laden Sie sie jetzt herunter, um Ihre Reise zur Verbesserung Ihrer Qualität und Effizienz zu beginnen.
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Peptide production relies on advanced biochemical synthesis using solid-phase peptide synthesis (SPPS) for short peptides, while for larger, more complex molecules requiring post-translational modification, bioprocesses using recombinant protein expression systems, or a combination of bioprocesses and biochemical synthesis are the system of choice to ensure purity, potency, and consistency.
1. Ein Peptid wird schrittweise aufgebaut, indem Aminosäuren in präziser Reihenfolge auf einem festen Harz hinzugefügt werden.
2. Nach jeder Zugabe werden überschüssige Chemikalien abgewaschen und die Schutzgruppen entfernt, um den nächsten Schritt vorzubereiten.
3. Das fertige Peptid wird vom Harz abgespalten und gereinigt, in der Regel mittels HPLC.
4. Das gereinigte Peptid wird in ein festes oder flüssiges Produkt umgewandelt. Wir führen kontinuierlich Qualitätskontrollen durch, um die Reinheit, Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten.
1. Peptidproduzierende Bakterien oder Hefen werden in einem nährstoffreichen Medium gezüchtet, das für hohe Erträge optimiert ist.
2. Die Peptide werden durch Zentrifugieren und Filtrieren von der Kultur getrennt. Wenn sie sich in Zellen befinden, werden die Zellen zuerst aufgebrochen.
3. Die Peptide werden mit Techniken wie Chromatographie und Tangentialflussfiltration aufgereinigt, gefolgt von erforderlichen Spaltungen oder Modifikationen.
4. Die Hilfsstoffe werden hinzugefügt und das Produkt wird unter sterilen Bedingungen in Tablettenform oder in Fläschchen abgefüllt. Qualitätskontrolltests gewährleisten Reinheit, Sicherheit und Funktionalität.
Die biochemische Synthese ist eine weit verbreitete Methode zur Peptidproduktion, insbesondere für die Produktion kurzer Peptide. Sie bietet in bestimmten Anwendungsfällen Vorteile gegenüber rekombinanten biologischen Methoden:
Unabhängig davon, ob sie durch biochemische Synthese oder rekombinante biologische Methoden hergestellt werden, bleibt die Herstellung von Peptiden grundsätzlich teuer. Jeder Ansatz bringt Kostenfaktoren mit sich, von der Verwendung von Reagenzien und Lösungsmitteln in der chemischen Synthese bis hin zu komplexer Infrastruktur und langen Produktionszyklen in der biologischen Expression. Daher besteht in der gesamten Branche ein starkes Bestreben, die Prozesseffizienz zu maximieren, die Variabilität zu minimieren und eine konsistente Produktqualität in jeder Grössenordnung sicherzustellen.
Flexibilität: Sie ermöglicht die Integration nicht-kodierender Aminosäuren und verschiedene Modifikationen des Grundgerüsts zur Verbesserung der Stabilität.
Reinheit: Die chemische Synthese vermeidet das Risiko von Verunreinigungen durch Wirtszellen und ermöglicht eine präzise Kontrolle des Produkts. Aber auch rekombinante Methoden erzielen bei entsprechender nachgeschalteter Verarbeitung eine hohe Reinheit.
Rekombinante biologische Ansätze kommen häufig bei grösseren Proteinen vor, die komplexe posttranslationale Modifikationen erfordern, und erweisen sich in folgenden Fällen als vorteilhaft für die Peptidproduktion:
Komplexität: Biologische Methoden ermöglichen im Vergleich zu chemischen Methoden komplexe Peptidfaltungen und spezifische posttranslationale Modifikationen.
Nachhaltigkeit: Chemische Methoden verwenden einen Überschuss an hochreinen, teuren Reagenzien und Lösungsmitteln, um den Abschluss der Reaktion zu gewährleisten. Dies führt zu mehr Chemikalienverschwendung und könnte die globalen Lieferketten für wichtige Lösungsmittel beeinträchtigen.
Peptidlänge: Biologische Methoden eignen sich besser für die Herstellung längerer Peptide (>50 Aminosäuren).
Viele Peptid-APIs werden durch Festphasen-Peptidsynthese (SPPS) entwickelt, ein schrittweiser Prozess, der eine präzise Kontrolle über Sequenz und Modifikation ermöglicht. Andere, insbesondere komplexere oder längerkettige Peptide, werden in biologischen Systemen unter Verwendung von Mikroben- oder Säugetierzellen exprimiert.
Diese Methoden unterscheiden sich zwar in Grösse und Plattform, doch sie alle erfordern eine strenge Prozesskontrolle und eine präzise Materialverarbeitung in jeder Phase.
Ob beim Wägen von Aminosäuren, Lösungsmitteln oder Reagenzien im Forschungs- und Entwicklungslabor oder bei der Handhabung von Chargen im Kilogramm-Bereich in der Produktion – bei jeder Messung kommt es auf Genauigkeit an. Geringfügige Abweichungen können Folgendes beeinflussen:
METTLER TOLEDO bietet robuste Wägelösungen sowohl für Labor - als auch für industrielle Anwendungen. Von Mikrowaagen zur Unterstützung der Rezepturentwicklung bis hin zu Bodenwaagen für den Einsatz in Produktionsbereichen – unsere Systeme bieten die Präzision und Konformität, die Pharmahersteller benötigen. Die Integration mit Softwaresystemen trägt ebenfalls zur lückenlosen Rückverfolgbarkeit bei und minimiert manuelle Dokumentationsfehler.
Die Festphasen-Peptidsynthese (SPPS) ist nach wie vor der Goldstandard für die Herstellung von kurzen bis mittellangen Peptiden, einschliesslich therapeutischer Wirkstoffe wie GLP-1-Analoga oder Calcitonin. SPPS-Arbeitsabläufe können jedoch komplex sein und Folgendes beinhalten:
Es ist entscheidend, den Fortschritt von Peptid-Kopplungsreaktionen zu verstehen. In-situ FTIR- und Raman-Spektroskopie-Tools von METTLER TOLEDO bieten Echtzeit-Einblick in jeden Syntheseschritt. So können Wissenschaftler Entkopplungs- und Kopplungsreaktionen überwachen, unvollständige Reaktionen frühzeitig erkennen und den übermässigen Einsatz teurer Reagenzien reduzieren.
Die präzise Steuerung von Temperatur, Rühren und Reagenzienzugabe in verschiedenen Syntheseschritten mit automatisierten Reaktoren wie EasyMax™ und OptiMax™ trägt zur Optimierung der Reaktionsbedingungen und zur Entwicklung einer sicheren Skalierung von Milligramm auf Kilogramm und die Erzielung einer hohen Reproduzierbarkeit für den Technologietransfer bei.
Die Kontrolle des pH-Werts ist entscheidend für die Spaltung und Aufreinigung von Peptiden. METTLER TOLEDO bietet Sensoren der InPro-Serie an, die auf den Einsatz in aggressiven Lösungsmitteln zugeschnitten sind. Sie gewährleisten Robustheit und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften während der sauren Spaltung oder bei grundlegenden Waschschritten.
Viele Peptide, insbesondere Interferone, Enzyme oder Fusionspeptide, werden mit rekombinanten Technologien in mikrobiellen oder Säugetier-Systemen hergestellt. Diese Prozesse erfordern eine strenge Kontrolle der Umgebungsbedingungen und eine Echtzeitüberwachung, um die Lebensfähigkeit der Zellen, die Proteinexpression und die Produktqualität aufrechtzuerhalten.
pH-Wert, gelöster Sauerstoff (DO), CO₂ und Leitfähigkeit müssen während der Fermentation präzise kontrolliert werden. ISM-Sensoren von METTLER TOLEDO bieten zuverlässige Echtzeitmessungen, vorausschauende Diagnose, Sensor-Lebenszyklusmanagement und Integration mit PAT-Strategien (Prozessanalysetechnologie).
Once synthesized or expressed, peptides undergo multiple steps of buffer preparation, purification and formulation before reaching their final drug form. Reverse-phase HPLC, ultrafiltration, and lyophilization are common techniques used to achieve the purity and stability required for therapeutic use.
Accurate preparation of buffers, solvents, and excipients is critical at this stage. Inconsistent concentrations or pH deviations can reduce recovery or compromise product stability. Whether during ultrafiltration prep, final formulation blending, or freeze-drying optimization, precision and reproducibility are non-negotiable.
Normal flow filtration and tangential flow filtration play vital roles in downstream bioprocessing, with normal flow filtration mainly used for preparing large volumes of buffer, and tangential flow filtration primarily employed for clarification steps. The in-line monitoring of pH, conductivity, temperature, and UV absorbance enables real-time control of the bioprocess, ensuring optimal conditions that uphold product quality and consistency. This continuous measurement allows for the rapid identification of any deviations, facilitating timely adjustments that enhance process efficiency, increase yield, and maintain product purity throughout downstream processing.
Weighing equipment, pH meters, and UV/Vis spectrophotometers integrated into lab or production environments enable reliable downstream execution and QC in peptide manufacturing. Importantly, when the generated data is centrally collected and managed, it strengthens traceability and supports regulatory documentation.
Additionally, high-precision moisture analysis and water content determination by KF titration support final formulation and stability testing, key in freeze-dried peptide products. Whether during development or commercial QC, laboratory software solutions ensure consistent analytical data for required regulatory compliance and product quality.
Von der ersten Wägung der Aminosäuren bis hin zur abschliessenden Inspektion der Fläschchen – jeder Schritt auf dem Weg zur Peptidproduktion erfordert Präzision. Wenn die Produkte kurz vor der Freigabe stehen, dienen automatisierte Produktinspektionssysteme als kritischer Schutz, bevor die Produkte das Werk verlassen. Für Peptidtherapeutika beinhaltet dies:
Fremdkörpererkennung: Röntgeninspektion, Metallsuchtechnik oder beides zur Erkennung und Ausschleusung verunreinigter Produkte vor dem Inverkehrbringen.
Füllstandskontrolle: Kontrollwägen, visuelle Inspektion und Röntgeninspektion überwachen, messen und regeln Füllstände gemäss strengen Dosierungs- und gesetzlichen Spezifikationen.
Qualitäts- und Integritätsprüfungen: Kontrollwägen, visuelle Inspektion und Röntgeninspektion führen Integritätsprüfungen durch, um sicherzustellen, dass pharmazeutische Verpackungen den Vorschriften entsprechen und sichere, vollständige Produkte an die Verbraucher*innen liefern.
Prüfung der Etikettenqualität: Optische Inspektion zur Kontrolle der Etikettenqualität, um etikettenbedingte Mängel zu erkennen und das Risiko von Produktrückrufen zu minimieren.
Die Produktinspektionslösungen von METTLER TOLEDO wurden für hocheffiziente pharmazeutische Umgebungen entwickelt und bieten:
GMP-konforme Systeme, die sich problemlos in bestehende Produktionslinien integrieren lassen.
Rückverfolgbare Leistungsverifizierung für Auditbereitschaft.
Unterstützung während des Spezifikations- und Qualifizierungsprozesses, von der Evaluierung der richtigen Anwendung über die Auswahl geeigneter Produkttestgeräte und die professionelle Installation bis hin zu speziellen Paketen zur Gerätequalifizierung (EQpack) für effiziente Validierungsprozesse.
Diese Systeme schützen nicht nur die Produktqualität, sondern stärken auch die Integrität der Marke und unterstützen die Einhaltung von Regularien wie z. B. der FDA, der EMA und globalen Gesundheitsbehörden.
METTLER TOLEDO bietet eine Reihe von Instrumenten, Software und ein globales Servicenetzwerk an, um die wichtigsten Herausforderungen bei der Produktion von therapeutischen Peptiden sowohl für biochemische als auch für biologische Prozesse zu bewältigen, komplexe Arbeitsabläufe zu vereinfachen und zu rationalisieren, die Variabilität zu reduzieren und die fundierte Entscheidungsfindung in allen Phasen der Entwicklung und Fertigung zu unterstützen. Dies trägt zu höheren Erträgen, weniger Verschwendung, schnellerem Scale-up und zuverlässigerer Konformität bei, wodurch die kostenintensive Herstellung therapeutischer Peptide nachhaltiger und der Zugang für Patienten einfacher wird.
| Application or Parameter | What is to be measured? | Why is it measured? | METTLER TOLEDO Solution | Measurement Mode | |
| Liquid handling | Volume of transferred liquid | To ensure precision and reproducibility in reagent dispensing and sample transfer | Rainin Pos-D™ Positive-Displacement Pipettes | Offline Atline | |
Concentration and purity | Absorbance or transmittance | To determine the concentration and purity of peptides in both chemical (monitoring synthesis and purity) and biological (purification stage) production | Offline | ||
Inline | |||||
Cell count, biomass, morphology, and viability | Cell count and viability | Relevant in biological production to monitor microbial culture health and biomass, ensuring optimal conditions for expression | Atline | ||
Biomass and morphology | Inline (SIP or CIP) | ||||
Characterizing cellular and biochemical parameters | Absorbance or transmittance | Used primarily in biological systems to assess metabolic activity, protein expression, and toxicity | Offline | ||
Inline | |||||
pH | pH | Critical for microbial cell growth and optimal enzyme function during fermentation in biological production. pH must also be carefully monitored and optimized to ensure efficient coupling reactions for chemical synthesis | pH meter and | Atline Inline | |
Residual moisture content | Water content determination | Residual moisture must be tightly controlled to ensure stability and shelf life, especially post-lyophilization | Offline | ||
Dissolved oxygen | Dissolved oxygen level | Ensures sufficient oxygen for microbial respiration during fermentation in biological production. Moreover, it helps mitigate hazardous levels of oxygen in contact with combustible gas phases and organic solvents. Also ensures oxygen mitigation through nitrogen blanketing in fill & finish | Inline | ||
Conductivity | Conductivity | Helps assess medium composition and ionic strength along with dissolution, relevant in both biological media and chemical synthesis buffers | Inline | ||
CO2 accumulation | Dissolved CO2 level | Monitors CO2 buildup during biological fermentation, guiding aeration and feed strategies | Inline | ||
Turbidity | Turbidity (NTU) or image-based turbidity | Provides information on microbial culture expansion and potential contamination in biological systems | Turbidity sensor EasyViewerTM | Inline | |
Optical density | OD 600 | Used in biological production to track microbial growth phase and expression levels. Crucial for determining optimal timings for induction and harvesting | Offline | ||
Glucose | Enzymatic determination with UV/Vis | Monitors nutrient levels (e.g., glucose) in biological fermentation to optimize cell growth and peptide yield | Offline | ||
Absorbance or transmittance | Inline | ||||
Weight | Mass | Accurate and precise sample preparation | Offline | ||
Weight | Mass | Statistical Quality Control (SQC) to ensure accurate filling, weight and process compliance | Offline | ||
Weight or Volume | Mass | Ensures accurate component addition during both chemical synthesis (reagents) and biological media preparation | Atline Inline | ||
Weight or Volume | Mass | Ensure accurate addition of alkaline solution for pH control of the bioprocess Ensure accurate feed addition in fed batch and continuous culture Accurate monitoring of media removal in continuous culture Accurate monitoring of bioreactor volume to avoid overflow Accurate Fill & Finish | Weighing Controllers and Transmitters Ultra-Low-Profile Hygienic Floor Scales | Inline | |
Temperature | Temperature | Maintains optimal reaction or fermentation temperatures, critical for both synthesis and microbial expression | Single-Use Temperature Sensor-PendoTech | ||
Pressure | Pressure | Controls fluid flow and reaction pressure in reactors used in both synthesis and bioprocessing | Inline | ||
Process optimization and scale-up | Biochemical | Synthesis reactor | To control and optimize all critical process parameters, reduce variability | ||
Process modelling | To model reaction kinetics, product isolation, and more to enable robust scale-up | ||||
Precipitation optimization | To assess particle size and control temperature | ||||
Reaction sampling | To assess reaction progress and enable optimizations | ||||
System monitoring | System monitoring | System monitoring | |||
Process development | To integrate design space and reactor parameters with PAT information for scalable process design | ||||
Reaction analysis | To assess real-time reaction dynamics for process optimization | ||||
Biological | Harvesting or particle size or precipitation | To assess the progress and completion of reactions | |||
Process modelling | To model reaction kinetics, product isolation, and more to enable robust scale-up | ||||
Product quality inspection | Physical contamination detection, fill level and weight control, package integrity, and completeness checks | To support a safe and complete product for the end customer, avoid product recalls and litigation, and achieve vital packaging compliance for the manufacturers | |||
