Réactions d'activation C-H

L'activation des liaisons C-H est une série de processus mécanistiques par lesquels les liaisons carbone-hydrogène stables dans les composés organiques sont clivées. L'objectif est de permettre la fonctionnalisation de ces molécules, ce qui conduit à la synthèse de composés intermédiaires ou de produits plus complexes contenant souvent des liaisons C-0, C-C et C-N. La capacité de couper la liaison C-H permet de transformer des molécules de base peu coûteuses en molécules à valeur commerciale. L'activation C-H dirigée permet la sélectivité et la spécificité dans la synthèse de molécules plus complexes importantes pour les applications pharmaceutiques et de chimie fine.

Il existe un certain nombre de mécanismes par lesquels les liaisons C-H sont activées, notamment l'addition oxydative, la métathèse σ-Bond, la substitution électrophile, etc. Par définition, l'activation des liaisons C-H se produit par le biais de mécanismes catalytiques, par exemple lorsque des métaux de transition tels que le Pt, le Rh, l'Ir, etc. sont utilisés dans des réactions catalytiques d'addition oxydante. Un proton attaché à un atome de carbone sur la molécule d'hydrocarbure du substrat se coordonne avec le métal de transition pour former une espèce organométallique intermédiaire. Cet intermédiaire peut ensuite réagir avec d'autres espèces pour former la liaison carbone fonctionnalisée. Le clivage C-H et la fonctionnalisation peuvent se dérouler de manière stœchiométrique, par exemple en utilisant la chimie de Friedel-Craft via la substitution aromatique électrophile. L'activation/borylation C-H de molécules de substrat par des métaux de transition est particulièrement utile pour créer des liaisons C-B. Les composés organoboroniques sont utilisés dans les réactions de couplage croisé, ce qui les rend importants pour la formation de liaisons C-C.

Les réactionsbiocatalytiques, électrocatalytiques et photocatalytiques ainsi que les techniques hybrides, telles que la photobiocatalyse et la photoélectrocatalyse, sont de plus en plus utilisées pour activer les liaisons C-H. Cette évolution est liée à l'intérêt porté aux liaisons C-H. Les liaisons C-H sont de plus en plus utilisées dans le domaine de la santé. En outre, l'activation des liaisons C-H dans des conditions plus douces permet la synthèse de fonctionnalités moléculaires qui ne supporteraient pas les conditions de réaction plus difficiles de la chimiocatalyse thermique.

L'activation et la fonctionnalisation des liaisons C-H suscitent un vif intérêt dans le domaine de la synthèse organique, et le développement de catalyseurs permettant l'activation des liaisons C-H fait également l'objet de recherches intensives. Ces travaux sont motivés par le fait que l'activation C-H permet de convertir efficacement des hydrocarbures relativement simples en molécules plus complexes.Les avantages comprennent une meilleure efficacité atomique et une économie globale, les réactions peuvent potentiellement être effectuées dans des conditions plus douces avec des réactifs moins toxiques ou moins coûteux, et la sélectivité positionnelle des groupes fonctionnels est améliorée. Ces avantages rendent l'activation C-H souhaitable pour la formation de liaisons C-C par rapport à des méthodes plus classiques telles que les réactions de couplage croisé.

Le développement de catalyseurs pour l'activation C-H couvre les métaux de transition et l'état d'oxydation, les ligands associés et la disponibilité des électrons définissent le mécanisme et les voies.Par exemple, les métaux à haute valence tels que Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II)  réagissent par des voies électrophiles alors que les métaux à faible valence et riches en électrons tels que Rh(I) ou Ir(I) procèdent par addition oxydative dans les réactions d'activation C-H. L'activation C-H dirigée cible des liaisons C-H spécifiques et peut être utilisée, dans un exemple, dans la métallisation ortho et la fonctionnalisation d'hydrocarbures aromatiques. Le fait qu'un atome de métal soit chélaté ou coordonné détermine la sélectivité positionnelle des groupes fonctionnels.

Si l'on considère la fonctionnalisation C-H en général, les réactions de Friedel-Crafts et d'autres réactions d'alkylation et d'arylation entraînent la fonctionnalisation des liaisons C-H. Les réactions de métallisation impliquent souvent l'activation C-H dans la formation de liaisons C-M. Les nombreuses réactions de couplage croisé fonctionnalisent les liaisons C-H et, dans le couplage Suzuki-Miyaura, l'activation/métallation du C-H pour former une liaison C-B est utilisée dans le développement des réactifs organoboron requis. D'autres réactions importantes d'activation/métallation des C-H comprennent la formation de liaisons C-Li dans les réactions de lithiation.

Dans les réactions catalytiques, une multitude de variables peuvent affecter le résultat escompté. En fonction du métal catalytique, des ligands, des réactifs et des réactifs utilisés, la température, la pression, le mélange, les taux de dosage sont tous critiques pour le résultat. Par conséquent, l'étude de la cinétique, du mécanisme réactionnel et de la thermodynamique des réactions catalytiques est activement poursuivie, de même que la postulation du cycle catalytique. Pour ce faire, il est nécessaire de contrôler soigneusement les variables de la réaction et de pouvoir suivre les espèces clés dans les conditions réelles de la réaction.

Les synthèses chimiques utilisant l'activation des liaisons C-H représentent l'un des domaines de recherche les plus prolifiques en chimie. Le champ d'application toujours plus large des réactions d'activation C-H, et la fonctionnalisation des liaisons carbone qui y est liée, est le résultat direct d'une compréhension approfondie de la cinétique, du mécanisme et des déroulements des processus catalytiques.

L'acquisition de données de haute qualité pour ces mesures nécessite un contrôle précis et exact des paramètres/variables fondamentaux de la réaction, notamment la température, la pression, le taux de dosage des réactifs et le taux d'agitation. Les réacteurs chimiques automatisés EasyMax et OptiMax sont utilisés à cette fin dans les laboratoires universitaires et industriels. Les capacités de l'EasyMax ont récemment été étendues pour permettre un contrôle précis de températures aussi basses que -78 °C - même sans surveillance, ce qui élargit l'espace de conception pour les réactions de type activation C-H. L'EasyMax peut être équipé d'une capacité calorimétrique (EasyMax HFCal) pour mesurer les propriétés thermodynamiques de la réaction et pour des considérations de sécurité.

L'assurance fournie par un contrôle supérieur du réacteur facilite la confiance dans la précision de la mesure des espèces réactionnelles qui comprennent les réactifs, les réactifs, les espèces de catalyseur, les ligands de catalyseur, les intermédiaires transitoires et les impuretés des sous-produits.Les expériences riches en données issues du suivi in situ et en temps réel de ces espèces réactionnelles accélèrent le développement des paramètres cinétiques et le soutien des mécanismes réactionnels proposés, y compris les cycles catalytiques. Comme le montre la littérature chimique, la spectroscopie FTIR et la spectroscopie Raman in situ et en temps réel sont des méthodes qui ont fait leurs preuves pour une compréhension approfondie des réactions catalytiques. Les analyseurs ReactIR et ReactRaman sont spécialement conçus pour l'analyse des réactions chimiques et disposent d'une gamme de sondes d'insertion et de cellules de débit qui prennent en charge la large gamme de température et de pression souvent requise pour les études d'activation C-H et de fonctionnalisation. Lorsqu'une analyse hors ligne par chromatographie est nécessaire, EasySampler est une technologie d'échantillonnage automatisée pour l'acquisition, l'extinction et la dilution en ligne d'échantillons de réaction. EasySampler permet de récupérer les échantillons dans les conditions de réaction, éliminant ainsi les problèmes liés à l'échantillonnage manuel de la chimie réalisée à des températures, des pressions et/ou des réactions sensibles à l'air difficiles.

Les réacteurs de synthèse automatisés EasyMax et OptiMax sont des stations de travail idéales pour la recherche, le développement et l'optimisation des paramètres des réactions chimiques, y compris les réactions d'activation C-H et de fonctionnalisation. Les réacteurs chimiques offrent un contrôle précis de pratiquement toutes les variables de réaction associées aux réactions d'activation C-H, y compris celles réalisées à des températures élevées ou subambiantes.

• Contrôlez et enregistrez tous les paramètres critiques, y compris le taux de dosage des réactifs, la température, le mélange et la pression.
• Idéal pour réaliser des études cinétiques et mécanistiques, qui sont essentielles au développement des synthèses par activation C-H.
• Fournit un support supérieur pour les études DoE et les expériences riches en données, telles que l'analyse cinétique de la progression de la réaction (RPKA).
• Intègre entièrement la spectroscopie in situ et en temps réel, y compris ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman), ainsi que EasySampler pour l'échantillonnage automatisé in situ du réacteur lorsqu'une analyse hors ligne est nécessaire.
• Le logiciel iC permet l'exécution et le contrôle automatisés de toutes les expériences et de l'équipement périphérique, ainsi que la saisie complète des données et la tenue de registres.

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki- Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351-359

Les auteurs ont étudié les risques de sécurité résultant du couplage croisé Suzuki-Miyaura de bromures d'aryle avec des composés de vinylboron.Plus précisément, le profil thermique enregistré pour le couplage croisé du 1-bromo-3-(trifluorométhyl)benzène avec le vinyltrifluoroborate de potassium dans des conditions spécifiques a révélé un exotherme significatif lors de l'ajout du dichlorure catalytique de 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène palladium(II) [Pd(dppf)Cl2].Grâce à une étude calorimétrique avec EasyMax, ils ont déterminé que la vitesse de réaction et l'exothermie étaient plus importantes dans les systèmes aqueux que dans les conditions anhydres, mais que même en l'absence d'eau, la taille de l'exothermie et la vitesse dépendaient fortement des réactifs, des réactifs, des solvants et des catalyseurs. Dans certains cas, la température maximale de la réaction était supérieure au point d'ébullition du solvant ou conduisait à la décomposition du mélange réactionnel.

D'autres recherches sur la source spécifique de l'exothermie ont été effectuées. Des travaux antérieurs ont montré que la polymérisation des produits du styrène pouvait être liée aux exothermies. Pour déterminer si la polymérisation pouvait en être la cause, des mesures ReactIR ont été utilisées pour suivre la consommation du matériau de départ après l'ajout du Pd(dppf)Cl2 et il s'est avéré que cela correspondait à la conversion de chaleur observée. Le mélange a ensuite été maintenu dans les conditions de réaction pendant une période prolongée et le suivi ReactIR n'a montré aucune polymérisation du produit, éliminant ainsi cette cause potentielle.

Les chercheurs souhaitaient comprendre le profil cinétique, le mécanisme de formation des impuretés et déterminer le point final de cette réaction d'activation C-H catalysée par le palladium. Ils ont constaté que si de l'oxygène est introduit dans l'espace de tête du réacteur, la réaction s'arrête, et que des niveaux d'oxygène de 5 000 ppm entraînent une augmentation de 50 % du temps de réaction. Ils ont utilisé un EasySampler pour éliminer le risque d'introduction accidentelle d'O₂ lors de l'échantillonnage du mélange réactionnel pour l'analyse UPLC. EasySampler est une technologie automatisée en ligne permettant de prélever et d'éteindre des échantillons chronométrés et représentatifs de réactions, y compris des réactions à des températures inférieures à la température ambiante ou élevées, des réactions hétérogènes ou des réactions sensibles à l'air. Pour cette réaction, EasySampler a été utilisé pour prélever et éteindre 12 échantillons sur une période de 24 heures.

Le profilage des impuretés généré par l'UPLC a permis de mieux comprendre les interconnexions entre les impuretés observées dans le mélange, et a particulièrement mis en évidence la nécessité d'un cycle de réaction serré. Sur la base de ces informations, les chercheurs ont pu rapidement mettre en place des instrumentations de contrôle pour procédés afin de relier le temps de réaction à la conversion primaire et aux niveaux d'impuretés. Ils ont déterminé que lorsque le produit atteint une conversion maximale au bout d'environ 7 à 8 heures, la température du système de réaction doit être ramenée à 20 °C pour éviter la formation d'impuretés cyanosées. Si le mélange continue à être agité trop longtemps, le sous-produit Des-CN se forme soudainement et ne peut pas être éliminé facilement lors des étapes ultérieures de préparation et de réaction.

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