Organische Synthese

Die chemische Synthese beschreibt die physikalisch-chemische Umwandlung, die stattfindet, wenn sich zwei oder mehr einfachere Moleküle kontrolliert verbinden, um ein komplexeres chemisches Produkt herzustellen. Oft ist die chemische Synthese weitaus komplexer als A+B = C, und es können Mischungen auftreten, die Produkt(e) und Nebenprodukte enthalten.

Die chemische Synthese wird bei der Entwicklung aller kommerziell wichtigen Produkte in der Pharma-, Polymer-, Fein- und Massenchemieindustrie eingesetzt. Der Erfolg einer chemischen Synthese, die als Herstellung des Zielmoleküls mit der richtigen Wirtschaftlichkeit und Qualität definiert ist, hängt mit einer effizienten Nutzung von Reaktanten und Reagenzien durch ein gründliches Verständnis und eine Kontrolle der Reaktionsvariablen zusammen.

Die moderne chemische Synthese ist für alle hergestellten organischen und anorganischen Produkte verantwortlich, die zum Nutzen der Zivilisation entwickelt werden. Die moderne chemische Synthese erfordert, dass die Prozesse gut verstanden und kontrolliert werden und Ergebnisse liefern, die den wirtschaftlichen, Qualitäts- und Sicherheitszielen entsprechen und gleichzeitig die Auswirkungen auf die Umwelt minimieren.

Bei der modernen chemischen Synthese kommt eine ausgeklügelte Hard- und Software zum Einsatz, um sicherzustellen, dass die grundlegenden Ziele von Qualität, Sicherheit und Ausbeute erreicht werden. Diese Werkzeuge reichen von der chemischen Entwicklung, in der das Verständnis der Reaktionskinetik, der Thermodynamik und der Wirkung von Reaktionsvariablen vollständig charakterisiert ist, bis hin zur Fertigung, in der Qualitätskontrolle und Prozessstabilität der Schlüssel zum wirtschaftlichen Erfolg sind.

Das Labor für chemische Synthese hat sich in den letzten Jahren stark verändert. Die klassischen analogen Werkzeuge der chemischen Synthese, wie Rundkolben, Heizmäntel, Kühlbäder und Rührgeräte, werden schnell durch präzise, digital gesteuerte Synthesetechnologien wie automatisierte Laborreaktoren ersetzt, die zu einer weitaus reproduzierbareren Reaktionskontrolle führen.

Auch die Art und Weise, wie Chemie betrieben wird, ändert sich. Klassische chemische Chargenreaktionen werden durch kontinuierliche Strömungsreaktionen ersetzt, die eine bessere Ausbeute, höhere Qualität und sicherere Reaktionen bieten. Um diese neuen Ansätze zur Durchführung chemischer Synthesen zu unterstützen, haben sich auch die Analysegeräte im chemischen Syntheselabor geändert. Offline-, manuelle, nasschemische und chromatographische Methoden werden schnell durch Online- oder Inline-Echtzeitanalysen ersetzt. Diese Richtung weg von der Einzelpunkt-Offline-Messung hin zur datenreichen Echtzeitanalyse unterstützt einen der wichtigsten Trends in der modernen chemischen Synthese – Quality by Design (QbD). 

Die moderne chemische Synthese sowohl im Labor als auch in der Produktion erfordert fortschrittliche Technologien, die den neuen Anforderungen an Qualität, Sicherheit und Produktivität gerecht werden. Der chemische SynthesereaktorEasyMax, der oft mit kalorimetrischen Funktionen ausgestattet ist, wird in pharmazeutischen und chemischen Entwicklungslabors zur Optimierung von Reaktionsvariablen, für ein schnelleres Scale-up, zur Messung der Thermodynamik von Reaktionen und zur Gewährleistung der Prozesssicherheit eingesetzt. Der automatisierte Laborreaktor ist eine überlegene Technologie zur Unterstützung von Design-of-Experiment-Anwendungen (DoE) und anderen Methoden, die experimentelle Parameter und Leistung mathematisch in Beziehung setzen.

Wenn Partikelgröße, -form und -verteilung entscheidend sind, werden EasyViewer und ParticleTrack Partikelgrößenanalysatoren häufig in Verbindung mit EasyMax eingesetzt. Wenn eine Offline-Prüfung erforderlich ist,  entnimmt EasySampler automatisch eine Reaktionsprobe zu vorgewählten Zeitpunkten und schreckt/verdünnt sie unter Reaktionsbedingungen für HPLC oder andere Analysen  ab. EasySampler arbeitet unbeaufsichtigt 24/7 und unterbricht die Reaktion nicht und beeinflusst die Reaktionsbedingungen nicht.  Für Echtzeit-In-situ-Analysen, ReactIR und Raman-Spektrometer Messungen werden zur Bestimmung der Reaktionskinetik, des Gesamtreaktionsfortschritts und zur Unterstützung vorgeschlagener Reaktionsmechanismen verwendet.  Diese spektroskopischen Technologien bieten einen kritischen analytischen Datenstrom sowohl in Batch- als auch in kontinuierlichen Durchflussanwendungen. 

• Qualität von Reaktanten, Reagenzien und Katalysatoren – Die Qualität der Ausgangsmaterialien und der stabilen Quellen/Lieferanten dieser Materialien ist der Schlüssel zu erfolgreichen, reproduzierbaren Synthesereaktionen und -prozessen.
  
  
• Reaktionsbedingungen – Da chemische Synthesereaktionen empfindlich auf Parameter wie Reaktionstemperatur, Druck, Rührgeschwindigkeit und Dosiergeschwindigkeit reagieren, ist eine präzise und genaue Kontrolle dieser Variablen entscheidend für ein erfolgreiches Ergebnis. EasyMax bietet eine automatisierte Parametersteuerung, Genauigkeit und Präzision von Reaktionsvariablen.
  
  
• Reaktionsgeräte – In der pharmazeutischen Industrie werden die meisten chemischen Synthesen im Batch-Modus durchgeführt, aber kontinuierliche Durchflussprozesse werden immer häufiger. In der Schüttgutchemie werden seit Jahren kontinuierliche Fließverfahren eingesetzt. Die in-situ-Analyse von ReactIR unterstützt sowohl Batch- als auch kontinuierliche Durchflusssynthesen. Die physikalische Konfiguration der EasyMax-Reaktoren stellt aufgrund der Oberfläche und der Rühreffizienz eine Verbesserung gegenüber dem klassischen Rundkolben dar
  
  
• Reaktionskinetik – Ein gründliches Verständnis der Reaktionsgeschwindigkeiten ist entscheidend, um eine optimierte Produktausbeute und minimale Nebenprodukte zu gewährleisten. Durch datenreiche Experimente vereinfachen und beschleunigen In-situ-Analysen über ReactIR und ReactRaman die Messung kinetischer Faktoren in Synthesereaktionen und bieten Unterstützung für vorgeschlagene Reaktionsmechanismen.  Wenn eine Offline-Analyse bevorzugt wird, entfernt EasySampler automatisch zu vorgewählten Zeitpunkten eine Probe aus dem Reaktionsgemisch und schreckt/verdünnt sie für HPLC oder andere Analysen. EasySampler entnimmt die Probe, ohne die Synthese zu unterbrechen oder die Reaktionsbedingungen zu stören. 
  
  
• Produktisolierung/-reinheit – Obwohl fortschrittliche Trenntechniken eine tragende Säule für die Produktisolierung und -reinheit sind, ist ein gründliches Verständnis der Wirkung von Reaktionsvariablen zur Reduzierung des Vorhandenseins von Verunreinigungen, die für das Produkt möglicherweise schwer zu trennen sind, wichtig. Durch die Optimierung der Reaktionsvariablen trägt ReactIR mit EasyMax zur Reduzierung von Verunreinigungen bei. Ebenso wichtig ist ein gründliches Verständnis und eine Kontrolle der Kristallisation über die ParticleTrack- und EasyViewer-Technologie von entscheidender Bedeutung, um die Reinheit und einfache Isolierung der gewünschten Produkte zu gewährleisten.
  
  
• Sicherheit – Die kommerziell wichtige chemische Synthese erfordert Labor-zu-Anlagen-Protokolle, die sowohl eine optimierte Ausbeute, akzeptable Verunreinigungsprofile als auch einen sicheren Betrieb bieten. ReactIR treibt das Scale-up von Reaktionen voran, indem es die Auswirkungen von Reaktionsvariablen auf die Gesamtleistung der chemischen Synthese aufklärt. Die Kalorimetrie gewährleistet sichere Reaktionen vom Screening über das Scale-up bis hin zum Prozess durch Messung der Reaktionswärme. ReactIR minimiert die Exposition von Wissenschaftlern und Technikern gegenüber giftigen Chemikalien und potenziell gefährlichen Reaktionen, indem Stichproben für die Offline-Analyse eliminiert werden. Wenn eine Offline-Analyse erforderlich ist, bietet EasySampler eine automatisierte In-situ-Probenahme und Verdünnung von Proben für die HPLC, wodurch die Exposition der Arbeiter vermieden wird.

• Chemische Reaktoren - für die präzise, automatisierte Steuerung von Reaktionsparametern
  
  
• ReactIR - und ReactRaman-Spektrometer – Echtzeit-Verfolgung und Profilierung der wichtigsten Reaktionsspezies in Abhängigkeit von der Reaktionszeit zur Unterstützung kinetischer und mechanistischer Untersuchungen
  
  
• EasySampler – automatisierte Probenahme von Reaktionen, wenn eine Offline-Analyse erforderlich ist
  
  
• Partikelgrößenanalysatoren – In-situ-Überwachung und -Messung von Kristallen, Partikeln und Kristallisationsprozessen

Einzeln oder als integrierte chemische Workstation bietet sie entscheidende Unterstützung für bessere Synthesereaktionen.

Workstations für Prozessentwicklung und Scale-up liefern thermodynamische Daten in Echtzeit, die Möglichkeit, die Auswirkungen sich ändernder Bedingungen auf den Wärme- und Stofftransport zu untersuchen und Studien in Bezug auf Konzentrationen, Temperatur oder Kinetik zu unterstützen. Reaktionskalorimeter ermöglichen es Forschern, die durch eine Reaktion erzeugte Wärme zu messen und die Reaktion auf der Grundlage der Wärmeabgabe zu steuern. Die Steuerung der relevanten Parameter einschließlich der Zugaben kann automatisiert und vorprogrammiert werden, so dass Experimente sicher durchgeführt werden können, während alle Reaktionsparameter aufgezeichnet werden, und das 24 Stunden am Tag. Die einzelnen Schritte des Prozesses der Polymerisationsreaktion werden zusammen mit den experimentellen Daten kontinuierlich aufgezeichnet und sicher gespeichert, um sie für die Auswertung und Interpretation zur Verfügung zu stellen. Durch die sichere, hochgenaue und präzise Messung und Regelung wird die Anzahl der erforderlichen Experimente reduziert – was das Scale-up effizient macht.

EasySampler liefert repräsentative Proben über die gesamte Reaktion. Genaue, reproduzierbare und repräsentative Proben liefern qualitativ hochwertige HPLC-Ergebnisse. Dies macht es einfach, die Reaktionskinetik zu untersuchen und Verunreinigungsprofile zu entwickeln, selbst aus heterogenen Gemischen, luft- und feuchtigkeitsempfindlichen Reaktionen sowie Reaktionen unter Druck und toxischen Bedingungen. Zu benutzerdefinierten Zeitpunkten erfasst EasySampler automatisch Reaktionsproben, schreckt die Proben sofort und unter Reaktionsbedingungen ab und verdünnt die Probe schließlich auf eine benutzerdefinierte Konzentration. 

Das Infrarot-Spektrometer zur Echtzeitüberwachung chemischer Reaktionen direkt im Reaktionsgefäß oder Strömungsreaktor. Gewinnen Sie detaillierte Informationen über die Kinetik, den Mechanismus und die Wege der Reaktion.

• Entwicklung von Echtzeit-Trendprofilen für die wichtigsten Reaktionsspezies: Reaktanten, Zwischenprodukte, Produkte, Nebenprodukte
  
  
• Erhalten Sie datenreiche Informationen für herkömmliche kinetische Analysen oder RPKA-Methoden (Reaction Progress Kinetics Analysis)
  
  
• Überwachen Sie Reaktionen, bei denen die Entnahme einer Probe für die Offline-Analyse schwierig, unmöglich oder unerwünscht ist – niedrige Temperatur, erhöhte Temperatur/Druck, viskose, toxische Reagenzien, hochenergetische Reaktionen, luft-/feuchtigkeitsempfindlich, transiente Zwischenprodukte
  
  
• Untersuchen Sie Schlüsselphasen einer Reaktion oder eines Prozesses wie Reaktionsstart, Induktionsperiode, Akkumulation, Umwandlung, Endpunkt. Erkennen Sie Reaktionsverzögerungen oder -störungen.

Mit DirectInject-LC™ kann die HPLC nun für das Verständnis von Reaktion, Prozess und Kristallisation nahezu in Echtzeit verwendet werden. Die vollautomatische Schnellentnahme und Injektion von Reaktionen verwandelt die HPLC in eine leistungsstarke neue Prozessanalysetechnologie (PAT) für die Online-Reaktionsüberwachung.

• Kontinuierliche Entnahme repräsentativer Proben im Batch oder Durchfluss und ermöglichen so die Echtzeitanalyse komplexer, mehrphasiger und anspruchsvoller Chemie.

• Die freihändige und reproduzierbare Probenahme, Vorbereitung und sofortige Injektion in die HPLC eliminiert die Probenalterung und liefert Daten in Echtzeit.

• Analysieren Sie Daten mit der weltweit führenden iC Software Suite, die speziell für die Reaktionsanalyse und -modellierung entwickelt wurde, um eine beschleunigte Prozess- und Produktentwicklung zu ermöglichen.

Niklas O. Thiel, Benyapa Kaewmee, Trung Tran Ngoc, Johannes F. Teichert, "Ein einfacher Nickelkatalysator ermöglicht eine breite e-selektive Alkin-Semihydrierung", Chem. Euro J.

Die Autoren verwenden den Nickelkatalysator [NiI₂] und 1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocen (dppf)], um E-selektive Alkin-Semihydrierungen auf einer Reihe von Substraten mit einer Vielzahl von Aryl- und Alkylsubstitutionsmustern durchzuführen. Sie zeigen, dass dieser kommerziell erhältliche Nickelkatalysator die E-selektive Alkin-Semihydrierung eines breiten Spektrums substituierter Alkine ermöglicht.

 ReactIR-Messungen, die unter 30 bar H₂ durchgeführt wurden, lieferten kinetische Daten und unterstützten den vorgeschlagenen Mechanismus. Die Z-selektive Alkin-Semihydrierung findet zunächst statt, wenn sich das Reaktionsgefäß erwärmt. Die Bildung von E-Stilben wird beobachtet, wenn die Temperatur nach 90 Minuten 80 ° C erreicht, und nach einigen Stunden ist das E-Stilben das Hauptprodukt. Die ReactIR-Daten deuten darauf hin, dass zwei verschiedene Mechanismen auftreten. Der erste Mechanismus führt zur Z-selektiven Alkin-Semihydrierung; der zweite ist ein Z-zu-E-Isomerisierungsmechanismus, der mit Nihydrid-Zwischenprodukten assoziiert ist. 

Wen Tian, Rongrong Hu und Ben Zhong Tang, "Eintopf-Mehrkomponenten-Tandemreaktionen und Polymerisationen für die stufenökonomische Synthese von strukturkontrollierten Pyrimidinderivaten und Poly(pyrimidin)s", Makromoleküle 2018, 51, 9749-9757.

Die Forscher berichten über die Entwicklung von Eintopf-Mehrkomponenten-Tandempolymerisationsreaktionen (MCTP), die die Synthese von konjugierten Poly(pyrimidin)s mit spezifischen Eigenschaften ermöglichen. Sie zeigen, dass die Polymerisationen unter Verwendung von Diin, Guanidin, HCl, DMSO und_O2 in Gegenwart von CuCl, Cs₂, CO₃ und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin durchgeführt werden.

In situ FTIR-Experimente lieferten Daten zur Bestimmung der Reaktionskinetik und der MCPT-Reaktionszeitoptimierungsparameter. ReactIR verfolgt die Schlüsselspezies von P1 (unter Luft) und P2 (unter Stickstoff) in MCTP als Funktion der Zeit. Bei ersterem nimmt die Bande bei 1662 cm-1 aufgrund der Bildung der Carbonylgruppe zu; In der letzteren Bande bei 1662 cm-2 nimmt ab, da keine Carbonylfunktionalität vorhanden ist.

Kallakuri Suparna Rao, Frédéric St-Jean und Archana Kumar, "Quantifizierung einer Keton-Enolisierung und einer Vinylsulfonat-Stereoisomerenbildung mittels Inline-IR-Spektroskopie und -Modellierung", Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 945-951.

Die Autoren berichten, dass sie mit ReactIR die Bildung eines wichtigen Vinylsulfonat-Zwischenprodukts in einem API untersucht haben, das ein acyclisches tetrasubstituiertes Vollkohlenstoffolefin enthält. Über univariate und multivariate Modellierung ermöglichten die in situ ReactIR-Daten eine Echtzeitüberwachung des Verbrauchs und der quantitativen Umwandlung des Ketons, der Bildung der Metall-Enolate sowie die Quantifizierung eines kleinen Stereoisomers in einem Produktgemisch aus tetrasubstituierten Vinylsulfonat-Stereoisomeren. Die Modelle wurden anhand von IR-Daten validiert, die unter einer Reihe von experimentellen Bedingungen aufgenommen wurden

Um die quantitativen Ergebnisse zu optimieren, wurde die ReactIR-Sonde in Kombination mit einem automatisierten EasyMax-Laborreaktor eingesetzt, um eine präzise Kontrolle über Parameter wie Temperatur, Rührgeschwindigkeit und Reaktionszeit zu gewährleisten.