Reakcije aktivacije C-H

Aktivacija vezi C-H je vrsta mehanističnih procesov, s katerimi se cepijo stabilne vezi ogljik-vodik v organskih spojinah. Namen je omogočiti funkcionalizacijo teh molekul, kar vodi do sinteze bolj kompleksnih vmesnih ali proizvodnih spojin, ki pogosto vsebujejo vezi C-0, C-C in CN. Sposobnost cepljenja vezi C-H omogoča pretvorbo poceni molekul surovin v komercialno dragocene molekule. Usmerjena aktivacija C-H omogoča selektivnost in specifičnost pri sintezi bolj kompleksnih molekul, ki so pomembne za farmacevtske in fine kemijske aplikacije.

Obstajajo številni mehanizmi, s katerimi se aktivirajo vezi C-H, vključno z oksidativno adicijo, metatezo σ-vezi, elektrofilno substitucijo itd. Po definiciji se aktivacija C-H pojavi prek katalitičnih mehanizmov.  Na primer, aktivacija C-H se pojavi, ko se prehodne kovine, kot so Pt, Rh, Ir itd., uporabljajo v katalitskih oksidativnih reakcijah dodajanja. Proton, pritrjen na ogljikov atom na molekuli ogljikovodika substrata, se usklajuje s prehodno kovino in tvori vmesno organokovinsko vrsto. Ta vmesni produkt lahko reagira z drugimi vrstami in tvori funkcionalizirano ogljikovo vez. Cepitev in funkcionalizacija C-H se lahko nadaljujeta stehiometrično, na primer z uporabo Friedel-Craftove kemije z elektrofilno aromatsko substitucijo. C-H aktivacija/borilacija molekul substrata prek prehodnih kovin je še posebej uporabna za ustvarjanje C-B vezi.  Organoboronske spojine se uporabljajo v reakcijah navzkrižnega spajanja, zaradi česar so pomembne pri tvorbi C-C vezi.   

Biokatalitske, elektrokatalitične in fotokatalitične reakcije ter hibridne tehnike, kot so fotobiokataliza in fotoelektrokataliza, se vse pogosteje uporabljajo za aktiviranje vezi C-H. To je povezano z zanimanjem za aktivacijo C-H v blažjih pogojih in uporabo kovinskih katalizatorjev, ki so bogati z Zemljo, za bolj trajnostne pristope k kemični sintezi.  Poleg tega aktivacija C-H v blažjih pogojih omogoča sintezo molekularne funkcionalnosti, ki ne bi bila tolerantna do ostrejših reakcijskih pogojev termične kemokatalize.

Aktivacija in funkcionalizacija vezi C-H je zelo zanimiva za organsko sintezo, prav tako pa se intenzivno raziskuje razvoj katalizatorjev, ki omogočajo aktivacijo vezi C-H.  Gonilo za to delo je, da aktivacija C-H omogoča učinkovito pretvorbo relativno preprostih ogljikovodikov v bolj kompleksne molekule.  Prednosti vključujejo boljšo učinkovitost atomov in splošno ekonomičnost, Reakcije se lahko izvedejo v blažjih pogojih z manj strupenimi ali dragimi reaktanti, selektivnost položaja funkcionalnih skupin pa se poveča . Zaradi teh prednosti je aktivacija C-H zaželena za tvorbo vezi C-C v primerjavi z bolj klasičnimi metodami, kot so reakcije navzkrižnega spajanja.

Razvoj katalizatorjev za izvajanje aktivacije C-H zajema prehodne kovine in oksidacijsko stanje, povezane ligande in razpoložljivost elektronov določajo mehanizem in poti.   Na primer, visoko valentne kovine, kot so Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II),  reagirajo prek elektrofilnih poti, medtem ko nizkovalentne, elektronsko bogate kovine, kot sta Rh(I) ali Ir(I), potekajo z oksidativno dodajanjem v reakcijah aktivacije C-H.   Usmerjena aktivacija C-H cilja specifična C-H vezi in se lahko v enem primeru uporablja pri ortometalaciji in funkcionalizaciji aromatskih ogljikovodikov. Ali je kovinski atom kelatiran ali koordiniran, poganja funkcionalne skupine, pozicijsko selektivnost. 

Če na splošno obravnavamo C-H funkcionalizacijo, Friedel-Craftsove reakcije in druge alkilacijske in arilacijske reakcije povzročijo funkcionalizacijo C-H vezi.  Metalacijske reakcije pogosto vključujejo aktivacijo C-H pri tvorbi C-M vezi.  Številne reakcije navzkrižnega spajanja funkcionalizirajo C-H vezi in Suzuki-Miyaurovo sklopko, se aktivacija/metalizacija C-H, da se tvori C-B vez , uporablja pri razvoju potrebnih organoboronskih reaktantov. Dodatne pomembne reakcije aktivacije / metalizacije C-H vključujejo tvorbo vezi C-Li v reakcijah litiranja. 

Pri obravnavi katalitičnih reakcij obstaja veliko spremenljivk, ki lahko vplivajo na predvideni izid.  Odvisno od uporabljene katalitske kovine, ligandov, reagentov in reaktantov so temperatura, tlak, mešanje, hitrosti odmerjanja kritični za izid.  Posledično se aktivno izvaja raziskovanje kinetike, mehanizma in termodinamike katalitičnih reakcij, kot tudi predpostavka katalitičnega cikla. Da bi to dosegli, je potreben skrben nadzor reakcijskih spremenljivk in sposobnost sledenja ključnim vrstam v dejanskih reakcijskih pogojih. 

Kemijske sinteze, ki uporabljajo aktivacijo C-H vezi, predstavljajo eno najbolj raziskanih področij v kemiji.  Vedno večji obseg C-H aktivacijskih reakcij in s tem povezane funkcionalizacije ogljikovih vezi je neposreden rezultat poglobljenega razumevanja kinetike, mehanizma in poti katalitičnih procesov.

Pridobivanje visokokakovostnih podatkov za te meritve zahteva natančen in natančen nadzor osnovnih reakcijskih parametrov/spremenljivk, vključno s temperaturo, tlakom, hitrostjo odmerjanja reaktanta in hitrostjo mešanja. Za to se v akademskih in industrijskih laboratorijih uporabljajo avtomatizirani  kemični reaktorji EasyMax in OptiMax . Zmogljivost EasyMax je bila pred kratkim razširjena, da omogoča natančen nadzor temperatur do -78 °C - tudi če je brez nadzora, s čimer se razširja prostor za načrtovanje reakcij tipa C-H aktivacije. EasyMax je lahko opremljen s kalorimetrično zmogljivostjo (EasyMax HFCal) za merjenje reakcijskih termodinamičnih lastnosti in zaradi varnostnih vidikov.

Zagotovilo, ki ga zagotavlja vrhunski nadzor reaktorja, omogoča zaupanje v natančnost merjenja reakcijskih vrst, ki vključujejo reagente, reaktante, vrste katalizatorjev, ligande katalizatorjev, prehodne vmesne produkte in nečistoče stranskih proizvodov.  Poskusi, bogati s podatki in situ, sledenje teh reakcijskih vrst v realnem času pospešujejo razvoj kinetičnih parametrov in podpirajo predlagane reakcijske mehanizme, vključno s katalitskimi cikli.   Kot je razvidno iz kemijske literature, in situ, FTIR spektroskopija v realnem času in Ramanova spektroskopija sta dobro dokazani metodi za poglobljeno razumevanje katalitičnih reakcij. Analizatorji ReactIR in ReactRaman so posebej zasnovani za analizo kemijskih reakcij in imajo vrsto vstavitvenih sond in pretočnih celic, ki obvladujejo širok temperaturni in tlačni razpon, ki je pogosto potreben za preiskave aktivacije in funkcionalizacije C-H. Kadar je potrebna analiza brez povezave s kromatografijo,  je EasySampler tehnologija avtomatiziranega vzorčenja za in-line pridobivanje, kaljenje in redčenje reakcijskih vzorcev. EasySampler omogoča pridobivanje vzorcev v reakcijskih pogojih, kar odpravlja težave, povezane z ročnim vzorčenjem kemije, ki se izvaja pri zahtevnih temperaturah, tlakih in/ali reakcijah, občutljivih na zrak.

Avtomatizirani reaktorji za sintezo EasyMax in OptiMax so kemijske delovne postaje, idealne za raziskave, razvoj in optimizacijo parametrov kemijskih reakcij, vključno z aktivacijskimi in funkcionalizacijskimi reakcijami C-H.  Kemični reaktorji ponujajo natančen nadzor skoraj vseh reakcijskih spremenljivk, povezanih z reakcijami aktivacije C-H, vključno s tistimi, ki se izvajajo pri povišanih ali podsobnih temperaturah.

• Nadzorujte in beležite vse kritične parametre, vključno s hitrostjo doziranja reagenta, temperaturo, mešanjem in tlakom
• Idealen za izvajanje kinetike in mehanističnih raziskav, ki so ključnega pomena pri razvoju sintez aktivacije C-H
• Zagotavljanje vrhunske podpore za študije DoE in poskuse, bogate s podatki, kot je analiza kinetike napredka reakcije (RPKA)
• Popolnoma integrira spektroskopijo v realnem času in situ, vključno z ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman) in EasySampler za avtomatizirano vzorčenje reaktorja na kraju samem, ko je potrebna off-line analiza
• Programska oprema iC omogoča avtomatizirano izvajanje in nadzor vseh poskusov in periferne opreme ter popolno zajemanje podatkov in vodenje evidenc

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Ocena potencialnih varnostnih nevarnosti, povezanih z navzkrižnim spajanjem aril bromidov s vinilboronskimi vrstami Suzuki-Miyaura",  Org. Proces Res. Dev. 2018, 22, 351−359

Avtorji so raziskali varnostna tveganja, ki izhajajo iz Suzuki-Miyaura navzkrižnega spajanja arilbromidov z vinilboronimi spojinami.  Natančneje, toplotni profil, zabeležen za navzkrižno spajanje 1-bromo-3-(trifluorometil)benzena s kalijevim viniltrifluoroboratom pod posebnimi pogoji, je pokazal pomemben eksotermem ob dodajanju katalitskega 1,1-bis(difenilfosfino)ferocenskega paladijevega (II) diklorida [Pd(dppf)Cl2].  S kalorimetrično preiskavo z EasyMax, Ugotovili so, da sta bila hitrost reakcije in eksoterma večja v vodnih sistemih glede na brezvodne pogoje, vendar je bila tudi v odsotnosti vode velikost in hitrost eksoterma zelo odvisna od reaktantov, reagentov, topil in katalizatorjev.  V nekaterih primerih je bila najvišja temperatura reakcije višja od vrelišča topila ali je prispevala k razgradnji reakcijske zmesi.

Opravljene so bile nadaljnje raziskave specifičnega vira eksoterma.  Prejšnje delo je pokazalo, da je polimerizacija stirenskih produktov lahko povezana z eksotermmi. Da bi ugotovili, ali je vzrok polimerizacija,  so bile uporabljene meritve ReactIR za sledenje porabi izhodnega materiala po dodajanju Pd(dppf)Cl2 in ugotovljeno je bilo, da je to povezano z opaženo pretvorbo  toplote. Zmes je bila nato zadržana v reakcijskih pogojih za daljše obdobje in sledenje ReactIR ni pokazalo polimerizacije izdelka, kar je odpravilo ta potencialni vzrok.

Raziskovalce je zanimalo razumevanje kinetičnega profila, mehanizma nastajanja nečistoč in določanje končne točke za to reakcijo aktivacije C-H, ki jo katalizira paladij.  Ugotovili so, da če se kisik vnese v prostor reaktorja, se reakcija ustavi in raven kisika 5000 ppm bo povzročila 50-odstotno povečanje reakcijskega časa. Uporabili so EasySampler, da bi odpravili možnost nenamernega vnosa_O2 pri vzorčenju reakcijske zmesi za analizo UPLC. EasySampler je avtomatizirana linijska tehnologija za pridobivanje in gašenje časovno omejenih, reprezentativnih vzorcev iz reakcij, vključno z reakcijami pri temperaturah pod okolico ali povišanimi temperaturami, heterogenimi reakcijami ali reakcijami, občutljivimi  na zrak. Za to reakcijo je bil EasySampler uporabljen za zajemanje in gašenje 12 vzorcev v 24-urnem obdobju.

Reakcijski profil, ki ga je ustvaril UPLC, je omogočil vpogled v medsebojne povezave nečistoč, ki so jih opazili v zmesi, in še posebej poudaril potrebo po kratkem času reakcijskega cikla. Na podlagi teh informacij so raziskovalci lahko hitro nastavili nadzor v procesu, da bi povezali reakcijski čas s primarno pretvorbo in ravnmi nečistoč. Ugotovili so, da ko produkt doseže največjo pretvorbo po približno 7 do 8 urah, se mora temperatura reakcijskega sistema znižati na 20 °C, da se prepreči nastanek nečistoč. Če se zmes predolgo meša, se stranski proizvod Des-CN nenadoma oblikuje in ga ni mogoče zlahka odstraniti v nadaljnjih korakih obdelave in reakcije.

• Chen, W.W., Cuenca, A.B. & Shafir A. Moč CH sklopke, vodene z Iodanom: strategija skupinskega prenosa, v kateri halogen deluje za svoj denar. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J.M. & Fairlamb, I.J.S. Mehanistični vpogled v katalitično redoks-nevtralno aktivacijo C-H vezi, ki vključuje karbonile mangana(I): poti aktivacije, prometa in deaktivacije katalizatorja razkrivajo zapleteno mrežo korakov. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2316−2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn, A.L., et al., Selektivna jodiranje neprekinjenega toka, ki ga vodi neposredno spektroskopsko opazovanje uravnoteženih aril litijevih regioizomerov. Organometalniki 2019, 38, 129−137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Legacy, C.J., Greenaway, F.T., Emmert, M.H. Mehanistični vpogledi v Fe katalizirane α-C-H oksidacije terciarnih aminov. ChemRxiv, 2019.  http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1
• Yang, Y., et al., Dvojna kataliza zlata/srebra, ki vključuje vmesne produkte alkinilzlata(III), ki nastanejo z oksidativno adicijo in srebrom katalizirano aktivacijo C−H za neposredno alkinilacijo ciklopropenov. Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133.  https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz, O., Oderinde, MS & Emmert, M.H., Fotoredoks-katalizirana Cα−H cianacija neaktiviranih sekundarnih in terciarnih alifatskih aminov: funkcionalizacija v pozni fazi in mehanistične študije, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto, C., Rackl, D. & Davies, H.M.L. C−H funkcionalizacija alkanov brez kovin z arildiazoacetatami. Org. Lett. 2017, 19, 770−773
• Hua, A.M., Mai, D.N., Martinez, R. & Baxter, R.D.  Radikalna C-H fluorinacija z uporabo nezaščitenih aminokislin kot radikalnih predhodnikov.  Org. Lett. 2017, 19(11), 2949–2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. & Maes, B.U.W.  Aerobna oksigenacija N-oksidov, katalizirana z bakrom, in kasnejša postfunkcionalizacija.  Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3226-3236. DOI: 10.1002/adsc.201700588
• Tsang, A. S.-K., Kapat, A. & Schoenebeck, F., Dejavniki, ki nadzorujejo cepitev C-C v primerjavi s hidroksilacijo vezi C−H pri oksidaciji ketonov, ki jih katalizira baker z O2.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.
• Estes, DP et al., Aktivacija C-H na mestih Co, O: izolirana površinska mesta v primerjavi z molekularnimi analogi. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138(45), 14987–14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. & Dai, X. Katalitična alkilacija Friedel-obrti, ki jo spodbuja katalitski selen, s preprostimi alkeni. Org. Lett. 2016, 18(5), 912–915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Talk, R.A., Duperray, A., Xiabing Li, X. & Coldham, I.  Sinteza substituiranih tetrahidroizokinolinov z liticiranjem, nato elektrofilnim gašenjem. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville, A.P., Horan, R.A.J, Olazabal, S. & Tomkinson, N.C.O.   C-H Arilacija heterocikličnih N-oksidov z diazotizacijo anilinov na kraju samem brez dodanih promotorjev: Zeleni in selektivni proces spajanja. Org. Proces Res. Dev. 2016, 20, 1283−1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade, P.K., Kuninoku & Y., Kanai, M. Medmolekularna funkcionalizacija vezi C(sp3)–H, katalizirana z bakrom v smeri sinteze terciarnih karbamatov, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Barker, G., et al., Enantioselektivna, paladijsko katalizirana α-arilacija N-Boc pirolidina: in situ reagira IR spektroskopsko spremljanje, obseg in sintetične aplikacije. J. Org. Chem., 2011, 76(15), 5936-5953. DOI: 10.1021/jo2011347
• Klapars, A., Waldman, J.H., Dormer, P.G., Chen, C-y. & Campos, K.R.  Enantioselektivna, paladij-katalizirana r-arilacija N-Boc-pirolidina. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Sauermann, N., Meyer, T.H., Qiu, Y. & Ackermann, L.  Elektrokatalitska aktivacija C-H. ACS Catal. (2018), 8(8), 7086–7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li, Y., Yuan, B., Sun, Z. & Zhang, W. Reakcije funkcionalizacije vezi C-H, ki jih omogočajo fotobiokatalitične kaskade, Green Synth. Catal., (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Rogge, T., Kaplaneris, N., Chatani, N. et al. Aktivacija C-H. Primerji metod Nat Rev (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Basu, D., Kumar, S., Sudhir V, S. & Bandichhor, R.J. Posebni oddelek o sintezi medicinsko pomembnih molekul s pomočjo prehodnih kovin Aktivacija C-H za sintezo medicinsko pomembnih molekul s prehodnimi kovinami: pregled. Chem. Sci. (2018) 130, 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. & Poli, G.  Aktivacija/funkcionalizacija CH, ki jo katalizira kovina: Osnove. J. Mol. Katal. A: Kemikalija (2017), 426, del B, 275-296
• Katagiri, T. & Amao, Y.  Nedavni napredek pri aktivaciji vezi C-H na svetlobni pogon in gradnji vezi C-C s CO₂ kot surovino za tehnologijo zajemanja in uporabe ogljika, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Mushtaq, A., Bhat, B., Yadav, P. & Khanday, W.  Aktivacija in pretvorba C-H v organskih spojinah: pregled (2021). J. Analiza in računanje, XV (XI).
• Center NSF za selektivno funkcionalizacijo C-H, CCHF | Domov (nsf-cchf.com)
• Gandeepan, P., Müller, T., Zell, D, Cera, G., Warratz, S. & Ackermann, L., 3d Transition Metals for C-H Activation, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192–2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Dalton, T., Faber, T. & Glorius, F., C–H Aktivacija: na poti k trajnosti in aplikacijam, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245–261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, C.I., Yao, X., Li, X., in Chao-Jun Li, C-J. Reakcije vezi C−H v vodni kemiji Rev. 2007, 107, 2546−2562. 10.1021/CR050980B
• Ackermann, L., Metala-elektrokatalizirana aktivacija C-H s 3D kovinami, ki so bogate z Zemljo in širše. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84–104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Mangano, J. in Dunetz, J.R.  Obsežne uporabe spojk, kataliziranih s prehodnimi kovinami, za sintezo farmacevtskih izdelkov. Chem. Rev. 2011, 111, 2177–2250