Organokatalys är användningen av specifika organiska molekyler som kan påskynda kemiska reaktioner via katalytisk aktivering. Till skillnad från de andra två huvudklasserna av katalysatorer, organometalliska och enzymer, kräver organokatalys inte användning av metaller eller stora komplexa molekyler för att uppnå katalytisk aktivering. På grund av sin effektivitet och selektivitet är organokatalysatorer av intresse i insatser mot hållbar kemi. Faktum är att organokatalys stöder flera av de viktigaste grundsatserna i grön kemi, vilket ger mindre farliga synteser, mer energieffektivitet och atomekonomi.
Asymmetrisk organokatalys är användbar för att uppnå önskade enantiomera och/eller diastereomera former av föreningar, vilket är särskilt viktigt i farmaceutiska synteser. Reaktioner med organokatalysatorer fortsätter vanligtvis via fyra distinkta mekanismer baserat på om katalysatorn fungerar som en Lewis-syra, Lewis-bas, Brønsted-syra eller Brønsted-bas. Således är omfattningen av organokatalys ganska bred och påverkar många olika klasser av reaktioner.
Detta white paper presenterar exempel från nyligen granskad forskning som visar hur den djupgående informationen och den exakta kontrollen som tillhandahålls av METTLER TOLEDO-teknik hjälper till att stödja grön och hållbar kemi inom fyra tematiska ämnen:
Det finns många fördelar med att använda organokatalysatorer i kirala synteser. Organokatalysatorer tenderar att vara relativt enkla, robusta molekyler som är billiga och lättillgängliga. Organokatalysatorer kan skräddarsys för att vara effektiva när det gäller att skapa specifika enantiomerer. Eftersom de är metallfria är de vanligtvis mindre giftiga och skapar mindre farligt avfall för sanering. De reaktionsbetingelser som krävs för organokatalys tenderar att vara mindre extrema när det gäller temperatur/tryck, och organokatalysatorer är mindre luft- och fuktkänsliga än till exempel metallorganiska katalysatorer. Organokatalys är därför mycket lovande för att uppnå hållbar kemi. Organokatalysatorer är ganska användbara för att utföra synteser som är svåra eller omöjliga att göra på annat sätt. Även om enzymatiska katalysatorer är mycket aktiva, effektiva och selektiva, tenderar de att ha begränsad omfattning och gynnar bildandet av en enantiomer, vilket kanske inte är acceptabelt.
När det gäller nackdelar är organokatalysatorer inte lika effektiva eller aktiva som enzymatisk katalys. Detta innebär att katalysatorns belastningar måste vara mycket högre, reaktionerna tenderar att vara långsammare och det finns problem förknippade med upparbetning för att separera produkterna från katalysatorn. Således kan det vara utmanande att skala organokatalysbaserade reaktioner för industriella tillämpningar. Dessutom är organokatalysatorer mindre effektiva än organometalliska katalysatorer när kemi kräver aktivering av inerta bindningar, såsom vid C–H-funktionalisering. Det är viktigt att notera att, påskyndat av ökad forskning inom grön kemi, pågår betydande ansträngningar i användningen av metaller som finns i riklig mängd på jorden som järn för att ersätta mer giftiga eller dyra övergångsmetaller, vilket i viss mån mildrar en av fördelarna med organokatalys.
År 2000 myntade professor David MacMillan termen "organokatalys" för att beskriva användningen av substökiometriska organiska molekyler för att aktivera reaktioner¹. År 2005 föreslog professor Benjamin List att organokatalysatorer kan klassificeras baserat på deras mekanism, dvs. att de fungerar som Lewis-syror eller baser och Brønsted-syror eller baser. En del av det tidigare arbetet i utvecklingen av kirala metallfria katalysatorer fokuserade på användningen av amin- och ketonföreningar. Det har dock skett en betydande expansion av forskning och utveckling av organiska katalysatorer under de senaste 20 åren. Dessa inkluderar iminiumjoner, piperidiner, enaminer, 4-dimetylaminopyridin (DMAP), 2-amino-2'-hydroxi-1,1'-binafthyl (NOBIN), proliner, imidazolidinoner, tiazoliumsalter, ammoniumenolater och urea-, tiourea-, fosfen-, karben-, fosforsyrabaserade organokatalysatorer. Organokatalysatorer har använts för några av de vanligaste reaktionsklasserna, inklusive Diels-Alder, Freidel-Crafts, Mannich aminoalkyleringar, Michael additionsreaktioner, aldolreaktioner, etc. Det finns tusentals organokatalysatorer som har syntetiserats och använts för ett brett spektrum av reaktionsklasser.
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021, 6 oktober). Nobelpriset i kemi till forskare för verktyg som bygger bättre katalysatorer. The New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
Tillämpningen av organokatalys växer exponentiellt på grund av dess inneboende fördelar. En del av anledningen till denna tillväxt är ett direkt resultat av en djupgående förståelse av kinetiken, mekanismerna och vägarna för dessa katalytiska processer. I takt med att mer tonvikt läggs på industriella tillämpningar av organokatalys finns det ett ökande behov av information relaterad till uppskalning och optimering av reaktionsbetingelserna.
Att skaffa högkvalitativa data för dessa mätningar kräver exakt och noggrann kontroll av grundläggande reaktionsparametrar/variabler, inklusive temperatur, tryck, reaktantdoseringshastighet och omrörningshastighet. EasyMax™ och OptiMax™ automatiserade kemiska reaktorer används i akademiska och industriella laboratorier för detta ändamål. EasyMax kapacitet har nyligen utökats för att möjliggöra exakt kontroll av temperaturer så låga som -90 °C, vilket utökar designutrymmet för katalytiska processer i allmänhet. Dessutom kan EasyMax utrustas med kalorimetrisk kapacitet (EasyMax HFCal) för att mäta termodynamiska reaktionsegenskaper och av säkerhetsskäl.
Försäkran som ges av överlägsen reaktorkontroll underlättar förtroendet för mätnoggrannheten hos reaktionsarter som inkluderar reagenser, reaktanter, katalysatorarter, transienta intermediärer och föroreningar av biprodukter. Datarika experiment från in-situ realtidsspårning av dessa reaktionsarter påskyndar utvecklingen av kinetiska parametrar och stöd för föreslagna reaktionsmekanismer, inklusive katalytiska cykler. Som visats i kemisk litteratur är in-situ, realtids-FTIR och Raman-spektroskopi väl beprövade metoder för djupgående förståelse av katalytiska reaktioner. ReactIR™ och ReactRaman™ är speciellt utformade för kemisk reaktionsanalys och har en rad insättningssonder och flödesceller som hanterar det breda temperatur- och tryckområde som ofta krävs för katalytiska reaktionsundersökningar.
När analys med kromatografi krävs är EasySampler™ en automatiserad provtagningsteknik för inline-provinsamling, kylning och utspädning av reaktionsprover. Denna teknik gör det möjligt att hämta prover under reaktionsförhållanden, vilket eliminerar de problem som är förknippade med manuell provtagning av kemi utförd vid utmanande temperaturer, tryck och/eller luftkänsliga reaktioner. För HPLC-analys online kan DirectInject-LC™ användas för att förstå reaktioner och kristallisation i nära realtid. Helautomatisk provtagning och injektion av snabbreaktioner förvandlar HPLC till en kraftfull ny teknik för reaktionsövervakning online.
De automatiserade syntesreaktorernaEasyMax och OptiMax är arbetsstationer för kemi som är idealiska för forskning, utveckling och parameteroptimering av organokatalytiska reaktioner. Syntesarbetsstationerna erbjuder exakt kontroll av praktiskt taget alla reaktionsvariabler, inklusive de som utförs vid förhöjda eller underomgivande temperaturer.
ReactIR - och ReactRaman-systemen gör det möjligt för forskare att mäta reaktionstrender och profiler i realtid, vilket ger mycket specifik information om kinetik, mekanism, vägar och reaktionsvariablernas inverkan på prestanda. Med hjälp av molekylär spektroskopi spårar dessa analysatorer reaktanter, reagenser, intermediärer, katalytiska arter, produkter och biprodukter när de varierar under reaktionens gång. Raman och FTIR är komplementära metoder och beroende på vilken kemi som undersöks har var och en sina egna styrkor.
EasySampler ger förprogrammerad eller omedelbar, automatiserad provtagning av kemiska reaktioner över en hel reaktionssekvens. EasySampler fångar automatiskt upp reaktionsprover, släcker proverna omedelbart vid reaktionsförhållanden och späder slutligen ut provet till en användarspecificerad koncentration.
DirectInject-LC representerar ett stort genombrott inom kemisk reaktionsanalys och ger möjlighet till vätskekromatografianalys in situ i realtid. DirectInject-LC underlättar snabb, in-situ analys av prover genom helautomatisk provtagning och injektion, vilket möjliggör kontinuerlig övervakning av reaktionsförloppet.
Schnitzer, T., & Wennemers, H. (2020). Deaktivering av sekundära aminkatalysatorer via aldolreaktion–aminkatalys under lösningsmedelsfria förhållanden. Tidskrift för organisk kemi, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Författarna kommenterar att kirala aminer är utmärkta katalysatorer för reaktioner av elektrofiler med ketoner eller aldehyder, men att oönskade biprodukter kan inaktivera katalysatorn vid mycket låga katalysatornivåer. För att undersöka deaktiveringsprocessen för aminkatalysatorer använde de en tripeptid som effektivt katalyserar konjugerade additionsreaktioner av aldehyder och nitroolefiner vid en katalysatorbelastning på ≤1 mol %. I sina experiment använde de in-situ FTIR (ReactIR) för att spåra reaktionshastigheter som en funktion av tiden för bildandet av γ-nitroaldehydprodukten under förhållanden med varierande reaktantkoncentrationer och katalysatorbelastningar.
Vid en katalysatorbelastning på 1 % eller 0,1 % resulterade den högsta koncentrationen av utgångsmaterialet för nitroolefin i den högsta reaktionshastigheten. För båda katalysatorbelastningarna saktade dock hastigheten ner med tiden. Vidare observerade de att den lägsta nitroolefinkoncentrationen gav en högre reaktionshastighet och att efter 16 timmar bildades mer produkt genom reaktioner med lägre koncentration av utgångsmaterial. De uppgav att en förening som bildas över tiden när reaktionen fortsätter måste inaktivera katalysatorn.
Genom ytterligare undersökningar fastställde de att en aldolreaktion inaktiverade katalysatorn genom att bilda en intermediär off-cycle-förening och att deaktiveringen är störst vid höga substratkoncentrationer och låga katalysatorbelastningar. Dessutom uppnådde de utmärkta utbyten vid låg katalysatorbelastning genom att använda en mycket kemoselektiv peptidkatalysator. De kommenterade att med avseende på produktutbyte, med hjälp av dessa aminkatalysatorer, är kemoselektivitet, reaktivitet och stereoselektivitet viktig. Detta är särskilt viktigt när man anser att lösningsmedelsfria reaktioner är önskvärda för hållbar kemi.
Zhang, Z., & List, B. (2013). Kinetik för den kirala disulfonimid-katalyserade Mukaiyama Aldol-reaktionen. Asian Journal of Organic Chemistry, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Författarna kommenterar att Mukaiyama aldol-reaktionen är en effektiv, beprövad metod för utveckling av kirala molekyler. I tidigare arbete har författarna utvecklat kirala sulfonimider, som är starka Brønsted-syror och, när de silyleras, är utmärkta organiska Lewis-syrakatalysatorer som kan katalysera Mukaiyama aldol-reaktioner med hög enantioselektivitet. Vidare uppger de att de har undersökt flera Lewis syrakatalyserade transformationer och ville utveckla mer insikt i mekanismen för dessa organokatalysatorer. I den forskning som behandlas i den här artikeln utförde de en kinetisk studie av den kirala sulfonamidkatalyserade Mukaiyama aldol-reaktionen via Reaction Progress Kinetic Analysis (RPKA) baserat på data från ReactIR-experiment.
Baserat på dessa experiment bestämde de att hastighetsekvationen för Mukaiyama aldol-reaktionen katalyserad av disulfonimid 4 kan beskrivas som hastighet = k x [1]0,55 x [2] x [4] och att aktiveringsenergin är 2,9 kcal mol-1, vilket överensstämmer med observationen att reaktionen fortsätter snabbt även vid låg temperatur. Vidare, baserat på kinetiken, föreslog de en katalytisk cykel där katalysatorns vilotillstånd kan vara en kombination av silylerad katalysator (5) och den katalysatorbundna aldehyden (6).
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Asymmetrisk kontraanjonriktad Lewis-syraorganokatalys för skalbar cyanosilering av aldehyder. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Författarna rapporterar att de utvecklat en asymmetrisk Lewis-syraorganokatalysmetod för cyanosilering av aldehyder med hjälp av trimetylsilylcyanid och en kiral disulfonimidförkatalysator. Som ett resultat av den höga aktiviteten var katalysatorbelastningar på 0,05 % till 0,005 % effektiva för att producera den önskade cyanohydrinprodukten. Författarna rapporterar att en inaktiv period av katalysatorn observeras som kan induceras reversibelt av vatten. In-situ FTIR användes för att ytterligare förstå denna utveckling och gav betydande insikt i den pre-katalytiska cykeln.
För att övervaka koncentrationen av aldehydreaktanten spårades det 1703 cm-1 karbonylbandet jämfört med tiden. Intressant nog observerades ingen reaktion under en period, varefter omvandlingen fortsatte ganska snabbt. Författarna trodde att orsaken till viloperioden kunde vara relaterad till vatten i reaktionsblandningen, och ett experimentellt protokoll för att tillsätta kontrollerade mängder vatten till reaktionsblandningen bevisade att vatten verkligen var ansvarigt för bristen på aktivitet via hydrolys av den katalytiskt aktiva arten. I tidigare arbete där en silylketenacetal reagerade med en aldehyd i närvaro av en disulfonimidkatalysator observerades ingen vilande period. De trodde att detta kunde bero på den höga reaktiviteten hos silylketenacetalen med förkatalysatorn, som omedelbart regenererar den aktiva Lewis-syraorganokatalysatorn. För att testa denna hypotes i det aktuella arbetet använde de en katalytisk mängd silylketenacetal som aktivator och fann att den vilande perioden undveks. Baserat på ytterligare experiment föreslog de en pre-katalytisk cykel som återspeglar den vilande perioden.