다형성 식별 및 제어

결정성 물질은 단위 셀의 구조에 따라 특성화되고 구분될 수 있습니다. 하나 이상의 가능한 단위 셀 구성을 나타내는 한 화학 종의 현상을 다형성이라고 합니다. 많은 결정성 물질이 특정한 열역학적 조건 하에서 결정 격자 에너지를 최소화하기 위해 상이한 다형체를 형성할 수 있습니다. 화학적 특성은 동일하게 유지되는 반면, 물리적 속성(용해도, 용해, 핵형성 및 성장 역학, 생체 이용률, 형태학 및 분리 속성)은 다형체 사이에서 변화할 수 있습니다.

그림(오른쪽): 결정 격자 단위 셀 – 다형체는 상이한 각도(α, β, γ) 및 거리(a, b, c)를 나타냅니다.

결정 형태의 안정성 및 엄격하게 제어된 공정 조건에 관한 지식은 원하는 다형체를 얻는 데 중요합니다. 종종 온도, 교반 또는 용매 조성의 단순한 변화가 재료가 준안정 형태(국부 에너지 최소)에서 안정 형태(전체 에너지 최소)로 변하게 할 수 있습니다.

거울상 다형체의 용해도 곡선은 상 다이어그램의 특정 지점에서 교차됩니다(예: 특정 온도). 오른쪽 그래프는 높은 온도에서는 다형체 1이 안정적(낮은 용해도)이지만, 낮은 온도에서는 다형체 2가 안정적(낮은 용해도)이라는 것을 보여줍니다. 고온에서 핵형성 및 성장한 다형체 1의 결정은 온도가 전이 온도 아래로 떨어질 때 종종 다형체 2의 결정으로 변형됩니다.

결정 구조의 변화는 종종 외부 형태의 변화를 의미하며, 이는 분리 및 다운스트림 속성에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다.

큐브형 결정이 얇은 판형으로 변형되면 필터 상에 재료가 점결성을 띠어 뭉치게 되므로 여과 시간이 상당히 증가할 수 있습니다. 변형이 용매화합물을 형성하면 이는 종종 추가 용매가 증발할 때까지 건조 시간이 증가하게 됩니다. 배합기가 각주상 결정에 사용되고 갑자기 바늘로 작업해야 하는 경우, 최종 생성물 조제가 불가능할 수 있습니다. 보다 안정적인 다형성 형태는 일반적으로 낮은 용해도를 보이며, 이는 생체 이용률 및 생체 내 성능을 저하시켜 약물의 효과를 약화시키게 됩니다.

따라서, 보다 안정적인 다형체의 발견이 늦어지면 의약품 공급에 치명적인 영향을 미칠 수도 있으며, 보다 안정적인 형태가 이미 특허를 받았을 경우에는 특허 충돌이 발생할 수도 있습니다.

대부분의 결정화에서, 잘못된 다형체가 수용 불가한 생성물을 만들 수 있으므로 모든 배치에 대해 동일한 다형체 및 형태를 얻는 것이 필수적입니다. 그러나, 결정화에서는 불안정한 형태와 변종이 먼저 나타나고 나중에 안정적인 형태로 바뀌는 것이 일반적입니다. 오프라인 종말점 분석은 최종 형태를 문서화할 수는 있지만 다형성 변형이 공정 초기에 발생했는지 여부에 대한 정보를 놓치게 됩니다.

현장 분석 도구의 사용은 전체 공정에서 결정화 거동의 지식을 개발하는 데 중요합니다. 현장에서의 입자 크기, 개수 변화 및 현장 공정에서의 이미지는 경과 시간에 따른 형태 변화를 기록합니다. 이를 통해 공정 상에서 언제라도 형태학 및 변형 역학에서의 온도, 교반 및 용매 조성과 같은 공정 파라미터의 영향을 조사할 수 있습니다.

일부 사례에서 새로운 다형성 형태가 개발 중에 나타날 수 있으며 이 때 빠른 식별이 아주 중요합니다. 다른 경우, 하나 이상의 다형체가 존재하는 것이 알려져 있고, 원하는 다형체를 생산하기 위해서는 공정 내 전이가 필수적인 경우입니다. 두 경우 모두 PAT 방법을 적용하여 불안정한 형태에서 보다 안정적인 형태로의 전환이 모든 스케일 및 작동 조건에서 일관되게 발생하도록 보장하는 것이 유용합니다.

이 예에는 다형성 변형에 관한 연구가 제시되어 있습니다. RBI와 실시간 현미경 검사 이미지 모두 상세하고 분명한 공정 이해도를 제공합니다. 개시제를 첨가할 시, 결정 형성과 일치하는 빠른 RBI 신호 상승에서 나타난 바와 같이 그 즉시 핵형성이 발생합니다. 온도가 50°C에서 일정하게 유지되는 경우, RBI는 안정적인 상태에 다다르지만 곧 다시 증가하는데, 이는 두 번째 핵형성이 발생했음을 나타냅니다. 실시간 현미경 검사 이미지를 검사해보면 두 번째 결정 형태에 핵이 생성되었음을 확인할 수 있으며, 오프라인 XRD 분석으로 이러한 결정 형태가 다른 다형성을 나타냄을 검증할 수 있습니다.

시간이 지남에 따라 RBI 추세가 다시 안정적인 상태에 이를 때까지 안정적인 형태의 경우 다소 안정적이지 않은 형태로의 전환이 발생하며, 실시간 현미경 검사 이미지를 통해 바늘 형태의 결정만 남게 됨을 알 수 있습니다.

이러한 사례 연구에서는 과학자가 실행하기 간편하고 데이터 분석 전문 지식이 그다지 필요하지 않은 PAT를 활용해 매우 유용하게 공정을 이해할 수 있다는 용이성이 설명되어 있습니다.

ParticleView 실시간 현미경 은 입자와 입자구조가 프로세스에서 자연스럽게 존재할 때 고해상도 이미지를 기록하는 사용하기 쉬운 PAT 도구입니다. 각 이미지는 실제 프로세스 조건에서 입자 크기, 개수 및 모양을 따라 단순한 트렌드를 제공하며 실시간으로 분석됩니다.

다양한 다형체의 식별에서 극도로 강력한 능력을 발휘함에도 불구하고 이미지 프로세싱은 종종 다형체 간의 구분을 위한 2차 기술을 필요로 합니다. Raman 분광광도계는 분자 수준에서의 차이를 관찰함으로써 원하는 다형체를 구분할 수 있는 강력한 기술을 제공합니다. Raman은 분극화 또는 분자 결합의 전자 구름 변형의 변화를 이용합니다. 분자는 "지문" 진동 패턴을 나타내며 Raman 분광광도계는 특징적 지문을 통해 다른 다형체를 식별할 수 있습니다.

다형체는 동일한 화학식을 가지지만 상이한 격자 구조를 보이는 화합물입니다. 결합의 길이와 각도 차이로 인해 상이한 지문이 생성되며, 이를 통해 Raman 사용자가 시간 경과에 따라 다형성을 모니터링할 수 있습니다.

이러한 분자 지문을 이용한 반응 분석을 통해 과학자들은 결정화 과정과 다형체 변화를 실시간으로 측정할 수 있으며 다음과 같은 정보를 제공합니다.

• 반응 역학
• 메커니즘
• 경로
• 반응 결과물에 대한 반응 변수의 영향

현장 Raman 분광광도계를 사용하면 반응 물질, 시약, 중간 생성물, 생성물 및 부산물이 반응 과정 중 변화하기 때문에 사용자가 직접 추적할 수 있습니다.  Raman은 화학 합성물 및 결정화 공정을 연구, 개발 및 최적화할 수 있도록 해주는 중요한 정보를 제공합니다.

iC Raman 7에서는 형태 1에서 형태 2로의 전환에 대한 역학 트렌드(오른쪽)가 쉽게 생성됩니다.

Compact Performance. ReactRaman은 동급 최고 성능과 유연한 설계를 결합한 장비입니다.분광광도계는 작고, 가벼우며, 열적으로 안정적이고, 필요할 때마다 뛰어난 결과를 제공합니다.

빠르고, 정확한 결과 현장 모니터링에 최적화된, ReactRaman은 정밀하고 민감한 스펙트럼을 제공해 iC Raman 8의 One Click Analytics™로 결과를 쉽게 변환할 수 있습니다.

통합 플랫폼 포괄적으로 이해하고 제어하기 위해 Mid-IR, 입자 특성화, 자동화 화학물질 반응기와 결합하였습니다.

전문 지식 공유 30년 이상의 반응 분석 전문 지식을 갖춘 메틀러 토레도는 고성능 솔루션을 개발해 과학자들이 어려운 화학물질 문제를 해결할 수 있도록 하는 데 전념하고 있습니다.

결정화는 원하는 속성의 최종 생성물을 확보하기 위해 효과적인 공정 제어에 의존하는 다단계 단위 작업입니다. 현장 공정 분석 기술(PAT)을 활용한 다형성 워크스테이션은 모든 필수 파라미터에 대한 필요한 관리를 제공합니다.

• 화학 합성 반응기를 활용한 온도, 교반, pH 및 Dosing
• 실시간 현미경 검사를 활용한 입자 다형성 및 복잡한 메커니즘
• ReactRaman Raman 분광광도계를 활용하여 다형체 및 물리적 변환 확보

현장 PAT를 활용한 다형성 워크스테이션은 즉각적인 해석을 위한 실시간 공정 데이터를 제공하고, 오프라인 분석 작업을 위한 개발 시간과 비용을 대폭 줄입니다. 

외부에서 보면 결정화 프로세스가 순조롭게 실행 중인 것으로 보일 수 있습니다. 그러나 최종 결과에 큰 영향을 줄 수 있는 숨겨진 결정화 메커니즘이 보통 일어납니다.

• 응집은 불순물을 가둘 수 있습니다.
• 오일 배출(Oiling out)은 제어를 어렵게 할 수 있습니다.
• 이차 핵형성은 여과 속도를 늦춥니다.

본 가이드에서는 결정화 프로세스에 영향을 미칠 수 있는 숨겨진 7가지 메커니즘에 대해 설명하고 이를 제어하기 위한 전략을 개략적으로 설명합니다.

• Zhao 외. "냉각 결정화 동안 다형성 변형 모니터링에서 현장 FBRM, ATR-FTIR 및 Raman의 결합 어플리케이션" 산업 및 엔지니어링 화학 연구(2012), 51, 12530-12536.
  
  
• Hao 외. "만니톨 결정화 및 그 다형성 변형의 모니터링에 Raman 분광광도계의 보정없는 적용" 유기 공정 연구 및 개발(2010).
  
  
• Lai 외. "MSMPR(Mixed Suspension Mixed Product Removal Systems) 계단식 설계를 통해 연속 결정화에서의 다형성 제어" 결정 성장 및 설계(2015), 15, 7, 3374-3382.
  
  
• Takeguchi 외. "ASP3026 다형체 및 확대에 대한 용매 유도형 다형체 변형의 온도 및 용매 효과" 유기 공정 연구 및 개발(2016), 20, 5, 970-976.
  
  
• Liu 외. "현장 FBRM 및 PVM을 이용한 카르바마제핀의 냉각 결정화 및 변형에 대한 조사" 유기 공정 연구 및 개발(2013), 17, 11, 1406-1412.
  
  
• Hao 외. "P-아미노벤조산 다형체의 상변화 변형을 모니터링하기 위한 현장 도구의 사용" 유기 공정 연구 및 개발(2012), 16, 1, 35-41.