アルキル化反応

アルキル化は、付加または置換によってアルキル基を有機基質分子に結合させる化学プロセスです。 アルカン分子の水素が無い構造をアルキル基と呼びます。たとえば、メチル基は最も単純なアルキルで、メタンから水素原子を除去することで得られます。 アルキル基は、カルボカチオン、 カルボアニオン、ラジカル、カルベンなどの分子への置換または付加に使用されます。 アルキル基は、基質分子内の炭素、窒素、酸素原子など多くの原子に結合させることができます。 一般的に、アルキル化試薬は、アルキル基を分子に選択的に結合させることでアルキル化を促進するオレフィン、アルコール、ハロゲン化硫酸塩、またさまざまな窒素含有化合物です。 多くの場合、アルキル化には触媒が必要です。 一般的なアルキル化触媒は、HFやH₂SO₄などの酸です。 一部のプロセスでは、ゼオライトやルイス酸がアルキル化触媒として使用されています。

アルキル化はアルキル基を基質分子に導入するプロセスであり、さまざまなアプリケーションで重要な役割を果たしています。

• 有機化学では、アルキル化は一般的な反応です。 最も頻繁に使用されているアルキル化反応の1つとしてフリーデルクラフツアルキル化があります。 この反応では、AlCl₃などのルイス酸触媒、ハロゲン化アルキル、アリル化合物が置換芳香環構造を形成します。
  
• ガソリンの製造では、アルキル化を使用し、イソパラフィンと低分子量アルケンをアルキレートに転化させることにより高オクタン価の製品を製造しています。
  
• 医学アプリケーションでは、一種の癌治療でDNAがメチル化されたアルキル化抗腫瘍薬を使用しています。この薬剤は癌細胞に損傷を与え、癌細胞の増殖を阻害します。  

石油業界におけるアルキル化装置は大容量の化学反応の容器を使用しており、関連する技術の一つです。アルキル化プロセスでは、プロピレン、ブチレン、イソブタンからアルキレートが生成されます（オレフィンのアルキル化により長い分岐鎖炭化水素を形成）。 アルキレートは、性能と運転性の向上を目的としてガソリンにブレンドされる高オクタン炭化水素の混合物です。 反応に使用する原料ガスは石油精製プロセスから得られます（つまり、ガスはリサイクルされる）。 アルキル化装置では、反応ガスが加圧されて液化され、酸触媒（HFまたはH₂SO₄）と混合されます。 別のアルキル化プロセスでは､ゼオライトが触媒として使用されます。 触媒の目的は、低温・低圧でアルキル化を発生させ、使用する触媒に応じて反応物の比率を調整することです。 反応生成物は分離容器に送られます。液体酸触媒はこの容器の底に沈むため、これを取り出してアルキル化リアクターに戻し、リサイクルします。 残った酸を苛性処理で中和した後、炭化水素の上澄みを精留塔に通し、プロパン、ブタン、アルキレートなどのさまざまな生成物成分を分離します。 

温度、圧力、攪拌、ブタン/オレフィン比など、アルキル化装置の動作条件が非常に重要です。 さらに、原料中のオレフィン（プロピレン、ブテン、i-ブチレン、ペンテン）もアルキレート生成物のオクタン品質（RON/MON）に影響を与えます。 

アルキル化反応は求核または求電子反応で、付加や置換によって発生します。 アルキル化によって有機化合物の窒素、リン、酸素、硫黄原子の間に炭素結合を容易に形成することが出来ます。

例:

• C-C結合を形成するアルデヒドまたはケトンのアルキル化 （グリニャール反応）
• ハロゲン化アルキルと有機金属のカップリング反応によるC-C結合の形成（ウルツ反応）
• ハロゲン化アルキルによる芳香環のアルキル化（フリーデルクラフツアルキル化反応）
• ハロゲン化アルキルのアルキル化（鈴木クロスカップリング反応）
• ジアゾ化合物との反応による酸のエステル形成 
• アルコールとジアゾ化合物またはハロゲン化アルキルとのエーテル形成
• アルコキシドとハロゲン化アルキルとの反応によるエーテル形成
• ハロゲン化アルキルによる窒素複素環のアルキル化
• 第一級アミンのアルキル化による第四級アンモニウムカチオンの形成
• チオールからチオエーテルへのアルキル化
• ホスフィンからホスホニウム塩へのアルキル化
• ケトンのアミノアルキル化によるβアミノケトンの形成（マンニッヒ塩基）
• ハロゲン化アルキルを使用したフタルイミドのアルキル化による第一級アミンの形成（ガブリエル合成）

石油業界では、民生品を製造するための初期の反応としてアルキル化反応を利用しています。 原油精製の製品の1つに「クラッキング」によって生成されるベンゼンがあります。 高温でオイルが気化して熱分解粗ガスが得られます。ここからベンゼンを抽出し、他の化合物から分離します。 ベンゼンは、プロピレンを使用したアルキル化によりクメンに転化し、エチレンによるアルキル化によってエチルベンゼンに転化します。 クメンとエチルベンゼンは、多岐にわたる商用ポリマー、コーティング、接着剤、樹脂などを生成するための原料となる化学物質です。

アルキル化は、石油から燃料を生成するための重要な反応です。 アルキル化プロセスでは、プロピレン、ブチレン、イソブタンからアルキレートが生成されます（オレフィンのアルキル化により長い分岐鎖炭化水素を形成）。 アルキル化反応に使用する原料ガスは石油精製プロセスから得られます（つまり、ガスはリサイクルされる）。 アルキレート自体は、性能と運転性の向上を目的としてガソリンにブレンドされる高オクタン炭化水素の混合物です。 

DNAには4つの主要な塩基が含まれています。 アデニンとグアニンの窒素原子、またグアニンの酸素原子のメチルアルキル化は、メチルニトロサミンや硫酸ジメチルなどのアルキル化試薬によって簡単に生じることがあります。 このようなエラーがDNA修復プロセスによって修正されないと、その後に細胞の突然変異が発生する可能性があります。 薬物療法では、DNAのアルキル化が癌の治療に有効です。 アルキル化試薬はDNAの複製に影響を与え、その結果、癌細胞を死滅させることができます。 この効果は、癌のように急速に分裂する細胞で顕著に見られます。

化学療法で使用されるアルキル化試薬には、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアジン、エチレンイミンなど、いくつかのものがあります。 アルキル化化学療法は長年にわたり使用されており、さまざまな種類の癌に効果を持つ可能性があります。 ただし、すべての細胞が影響を受けるため、深刻な副作用が生じることがあります。 これらの古いアルキル化抗腫瘍薬を使用する場合は、非癌細胞への損傷を最小限に抑えながら、癌細胞に確実に最大の影響を与える用量を滴定により慎重に確認しなければなりません。  

このオンデマンドウェビナーでは、Kevin Stone氏が、メルク社でアルキル化反応の開発に反応モニタリングツールをどのように活用しているかについて説明します。 ドラビリン（HIVの治療を目的としたNNRTI薬）合成の最後の化学変換はアルキル化反応です。この反応には、歴史的に高い感度の反応を可能にした重要なプロセス変数と相互作用が関連しています。 現在、高スループットの実験とPATツールによって、この反応の特性を確認し、最適化してパフォーマンスを向上させています。 以下の目的のため、大量のデータが生成されています。

• 反応速度の測定
• モデルの構築
• 不純物の生成とプロセスの変動を低減する適切な動作パラメータの定義

有機化学におけるアルキル化には多くの反応工程、反応機構、反応条件があるため、リアクターの制御パラメータと分析機能はいずれも用途が多岐にわたる必要があります。 反応収率と選択性は、基質、アルキル化試薬、反応変数の関数です。 このように複数の要件があるため、アルキル化反応を最適化するにはin situ分析と変数を厳密に制御することが重要です。

反応速度、熱力学、また反応変数がアルキル化に与える影響を十分に理解することが、プロセス開発、スケールアップ、安全性、最終製品の特性を達成するために必要となります。

• 化学リアクターと反応熱量計は、反応エネルギーが十分に理解され、変数が反応の進行に与える影響が適切にモデル化されていることを確認するために重要な役割を果たします。 
• インラインFTIRとラマン分光計は、反応中の主要な化学種の追跡とモニタリングに有効であり、反応速度とメカニズムに関する情報を得られます。
• 反応中にオフライン分析が必要な場合は、EasySamplerによってインラインでの自動サンプリングが可能になります。

これらの3つのインライン分析技術と自動合成装置を組み合わせて使用することで、反応条件や変数がプロセスに与える影響を深く理解することができます。 

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468.

著者らは、種々の第一級/第二級アミンに加えて、ペンタフルオロプロパノールやフルオロブタノールなど、長鎖のジヒドロフルオロアルコールをジヒドロフルオロアルキル化するための新規の手法を報告しています。 このために、一般的な汎用化学物質であるフッ化スルフリル（SO₂F₂）を、アミン、1,1-ジヒドロフルオロアルコール、ジイソプロピルエチルアミンが含まれる溶液にバブリングします。 このワンポット合成によって1,1-ジヒドロフルオロアルキル化アミンが40～80%の収率で生成され、他のフルオロアルキル化試薬よりも優れていることがわかります。  

ReactIRを使用して反応を追跡し、トリフルオロエチルサルフェートとモルホリンからフルオロエチル化アミン生成物を形成する反応を追跡しました。 これは、フルオロ硫酸塩をアミンアルキル化試薬として使用した初めてのケースです。 また、著者らはReactIRを使用して、SO₂F₂とモルホリンの反応によりフルオロスルファミドを形成するときの反応速度も確認しました。 ReactIRから、トリフルオロエタノールによるSO₂F₂の反応がモルホリンのフルオロアルキル化よりも速いこと、またこれによりトリフルオロエチルフルオロサルフェートの蓄積をin situで評価することが可能になることがわかりました。

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel–Crafts Alkylation with Simple Alkenes. Org. Lett., 18(5), 912-915.

著者らは、N-フェニルセレノフタルイミド（NPSP）のセレンを使用し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（TMSOTf）を触媒とする、革新的なフッ素-炭素アルキル化メソッドの開発について報告しています。 C-C結合を形成するこの合成には、高い位置選択性と立体選択性があります。 キラルセレン試薬を使用した場合、ステレオジェニックな炭素原子にアリル部分を含むキラル炭化水素を持った1,1-ジアリール置換アルケンがこの反応によって生成されます。

この反応について提唱されているメカニズムを裏付けるためにReactIRが使用されました。 インラインIR実験により、副生成物であるフタルイミドに由来する1067 cm^-1のバンドと、シリルエノールエーテル中間体のO-Si結合に由来する1033 cm^-1のバンドの存在が明らかになりました。 提案された機構は、TMSOTfがNPSPを活性化し、アルケンからエピセレノニウムイオン中間体を形成することを示しています。

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