Síntese Paralela

A Síntese Paralela possibilita considerável economia de tempo e diferenciação de compostos executando múltiplos experimentos simultaneamente.

A Síntese Paralela é usada para acelerar a descoberta de novos compostos e filtrar condições ideais de processo. Na indústria farmacêutica, a Síntese Paralela é usada para a descoberta e o desenvolvimento de potenciais candidatos a medicamentos. Por exemplo, isso possibilita a síntese de bibliotecas com diversas estruturas químicas que podem ser filtradas para atividade biológica potencial.

As aplicações de Síntese em Paralelo são executadas em escalas diferentes, incluindo produção e otimização de moléculas candidatas, e teste de condições ideais de reação.Deste modo, em desenvolvimento de processo e aumento de escala, os métodos de síntese paralela aceleram a otimização do processo proporcionando uma melhor compreensão do efeito de variáveis de reação, incluindo sistemas de solvente, temperaturas e concentrações ideais, reagentes corretos, tempos de reação e seleção de catálises.

No desenvolvimento de medicações, é identificada uma molécula-alvo, como uma proteína, que tem sido associada a um processo de doença. Uma vez que a molécula-alvo foi validada, os cientistas iniciam um processo de descoberta para encontrar outras moléculas ou substâncias que atuem no alvo. O processo de encontrar uma molécula (ou seja, uma molécula candidata) que atua sobre um alvo pode ser assustador; é provável que seja necessário selecionar milhares de compostos para encontrar uma ou mais candidatas promissoras. Uma vez que uma molécula em potencial seja identificada, ela pode ser quimicamente modificada para aumentar sua eficácia contra a molécula-alvo. 

A Síntese Paralela é fundamental na etapa de filtragem de compostos em potencial. A Síntese Paralela permite a síntese rápida e lógica de milhares de moléculas, qualquer um das quais poderia acertar a entidade-alvo. Antes do uso da síntese paralela na química combinatória, a descoberta de uma molécula candidata era um processo sequencial  que consumia tempo e/ou era fortuito .

A Química Combinatória possibilita grandes séries de compostos biologicamente ativos e/ou potencialmente novos a serem criados combinando-se todas as combinações possíveis de uma série menor de moléculas individuais sob condições de reação semelhantes. O tamanho dessa série resultante de compostos (ou seja, a biblioteca) pode ser enorme e famílias inteiras de compostos novos podem ser preparadas desta forma para testes adicionais a fim de identificar compostos de candidatas.

A química combinatória foi amplamente adotada há alguns anos, mas o fato de realmente identificar os compostos com atividade biológica a partir de um conjunto de amostras tão grande provou ser assustador. A síntese paralela com reatores químicos é uma forma de usar as vantagens da química combinatória de uma maneira que proporciona uma abordagem mais focalizada para as moléculas alvo. Isto resulta em uma série menor e mais concentrada de compostos, tornando o processo de seleção de candidatas mais fácil.

Síntese paralela, que possibilite considerável economia de tempo e diferenciação de compostos executando múltiplos experimentos simultaneamente, pode ser realizada em fase de solução ou em fase sólida. Na síntese paralela de fase sólida, as moléculas são temporariamente vinculadas a um apoio insolúvel e a síntese progressiva da molécula do produto é realizada com base na estratégia de proteger e desproteger os principais grupos funcionais.

Há inúmeras vantagens para a síntese paralela de fase sólida. As reações são facilmente conduzidas à conclusão usando um excesso de reagentes ou usando técnicas que melhoram a reação, como a irradiação por microondas. A purificação é simplificada uma vez que o produto final é clivado do substrato da fase sólida. Como na síntese paralela da fase de solução, a síntese da fase sólida é altamente receptiva à automação, proporcionando alta eficiência, velocidade e produtividade total do produto final.

Os reatores de síntese paralela EasyMax fornecem uma excelente plataforma para síntese paralela em apoio a experimentos de otimização de reação. Uma vez que os dois reatores da EasyMax são controlados de forma precisa e eficiente, os experimentos paralelos podem ser executados com confiança na qualidade dos resultados. Estudos de Design de Experimentos (DoE) são acelerados executando simultaneamente reações por meio do uso de variáveis definidas de reação.

O sistema de reator EasyMax possui dois reatores totalmente independentes de tamanho variável. Além das unidades dosadoras, controle de pH, vários tipos de agitadores e controle de temperatura até 0,1° C, os reatores EasyMax podem ser equipados com espectrômetros FTIR, espectrômetros raman, e analisadores de tamanho de partícula.

Urs Groth, Fabio Visentin, “Fast and Effective Synthesis of Peptides: A Statistical Approach Using EasyMax”, Nota de Aplicação METTLER TOLEDO 2010-002.

Usando uma síntese de peptídeos da LONZA, o objetivo deste trabalho era:

• Identificar os parâmetros de reação necessários para criar um modelo cinético
• Maximizar rendimento e seletividade
• Minimizar formação por produto. 

Foram escolhidos quatro parâmetros relacionados à concentração de reagentes e temperatura, e um Design de Experimentos (DoE) que consiste de 11 experimentos foi executado em paralelo nos reatores EasyMax.  

A análise HPLC mostrou que, a uma temperatura de 10,0 °C, a conversão e o rendimento atingiram nível mínimo após 90 minutos, conforme esperado.  Entretanto, o nível de impurezas também foi reduzido. O aumento da temperatura melhorou a conversão e o rendimento, mas resultou em perda da seletividade e mais impurezas. O uso de uma temperatura mais baixa e menor quantidade de um dos reagentes (EDC) reduziu as impurezas. Em contraste, baixas concentrações de Trietanolamina (TEA) resultaram em maiores impurezas.

A combinação de experiências estatísticas utilizando reatores de síntese paralela acelerou a otimização desta síntese de peptídeos.

O aumento da temperatura melhorou a conversão e o rendimento, mas resultou em perda da seletividade e mais impurezas. O uso de uma temperatura mais baixa e menor quantidade de um dos reagentes (EDC) reduziu as impurezas. Por outro lado, baixas concentrações de trietilamina resultaram em elevado teor de impurezas.

A combinação de experimentação estatística usando reatores de síntese paralela acelerou a otimização dessa síntese de peptídeos.