Cristalização e Precipitação

A cristalização ocorre por meio de uma série de mecanismos interdependentes, cada um influenciado exclusivamente pela escolha dos parâmetros do processo: nucleação, crescimento, oiling out, aglomeração, quebra, semeadura e transição polimorfa.

Muitas vezes, esses mecanismos ocorrem simultaneamente, tornando o projeto de cristalização eficaz um desafio. Na ausência de compreensão mecanicista, os cientistas contam com tentativa e erro para ajustar os parâmetros do processo e otimizar o rendimento, a pureza e o tamanho do cristal. Ao entender quais mecanismos ocorrem durante a cristalização, os cientistas podem implantar estratégias para fornecer um produto cristalino com as propriedades desejadas.

A cristalização afeta todos os aspectos de nossas vidas, desde os alimentos que comemos e os medicamentos que tomamos até os combustíveis que usamos para abastecer nossas comunidades.

• A maioria dos produtos agroquímicos e farmacêuticos passa por muitas etapas de cristalização durante seu desenvolvimento e fabricação.
• Na indústria alimentícia, ingredientes como lactose e lisina são entregues como cristais a humanos e animais para consumo.
• Uma grande preocupação de segurança para a indústria petroquímica é a cristalização indesejada de hidratos de gás em dutos de águas profundas.

É por isso que cientistas e engenheiros em vários setores ao redor do mundo são obrigados a entender, otimizar e controlar os processos de cristalização todos os dias. A cristalização eficaz e eficiente garante alta qualidade e produção segura.

Qualidade do produto. A cristalização é importante na qualidade do produto porque influencia o tamanho das partículas, a pureza e o rendimento do produto. Por exemplo, na indústria farmacêutica, a cristalização de um ingrediente farmacêutico ativo (API) precisa ser rigorosamente controlada para atender às especificações desejadas do produto.

Qualidade do processo. A cristalização também influencia a qualidade do processo, como secagem, fluidez e escalabilidade. Por exemplo, uma ampla distribuição de tamanho de partícula do processo de cristalização API pode causar filtragem lenta e secagem ineficiente, criando assim um gargalo em todo o processo de fabricação.

Embora os cristais tenham muitos atributos importantes, a distribuição do tamanho do cristal provavelmente tem o maior impacto na qualidade e eficácia do produto final (e no processo necessário para entregá-lo). O tamanho e a forma do cristal influenciam diretamente as principais etapas a jusante do cristalizador, com o desempenho de filtração e secagem sendo particularmente suscetível a mudanças nesses atributos importantes. Da mesma forma, o tamanho final do cristal também pode influenciar diretamente a qualidade do produto final. Em um composto farmacêutico, a biodisponibilidade e a eficácia estão frequentemente relacionadas ao tamanho das partículas, com partículas menores frequentemente desejadas por suas características aprimoradas de solubilidade e dissolução.

A distribuição do tamanho do cristal pode ser otimizada e controlada escolhendo cuidadosamente as condições corretas de cristalização e os parâmetros do processo. Entender como os parâmetros do processo influenciam as principais transformações, como nucleação, crescimento e quebra, permite que os cientistas desenvolvam e fabriquem cristais que terão os atributos desejados e serão eficientes para trazer ao mercado.

Embora o método escolhido para cristalizar o produto possa variar com base em vários fatores, existem seis etapas comuns para que a cristalização ocorra. Os cientistas usam curvas de solubilidade para criar uma estrutura para desenvolver o processo de cristalização desejado. As curvas de solubilidade representam graficamente a temperatura versus a solubilidade para determinar os fatores para o processo de cristalização. Um fator é a escolha do solvente apropriado para usar na Etapa 1 do processo de cristalização.

Um solvente apropriado é importante porque a cristalização geralmente é obtida reduzindo a solubilidade do produto em uma solução inicial saturada. Ao escolher um solvente, algumas considerações incluem:

• Solubilidade: Quanto soluto pode ser dissolvido?
• Segurança e impacto ambiental: quão prático é o manuseio do solvente?
• Taxas de descarte: Como o solvente é descartado?

Além do solvente, a temperatura também é um fator importante para determinar se a cristalização ocorrerá. Existe uma determinada temperatura em que a quantidade máxima de produto pode ser dissolvida em um solvente. Quando essa temperatura é atingida, a solução está saturada e as impurezas insolúveis podem ser filtradas da solução quente.

A cristalização geralmente ocorre reduzindo a solubilidade de um soluto em uma solução por um ou uma combinação desses quatro métodos. Quando a solubilidade é reduzida, a solução se torna supersaturada. A supersaturação é a força motriz para a nucleação e o crescimento do cristal. É uma etapa vital da cristalização porque determina fatores do produto de cristal, como distribuição de tamanho e fase. A escolha do método de cristalização depende do equipamento disponível para cristalização, dos objetivos do processo de cristalização e da solubilidade e estabilidade do soluto no solvente escolhido.

• Cristalização de resfriamento: Quando dissolvido em alta temperatura, uma grande quantidade de soluto pode iniciar a cristalização quando a solução passa por resfriamento controlado.
• Adição de antissolvente: Quando o antissolvente é adicionado de forma controlada à solução, ele reduz a solubilidade da solução e aumenta a supersaturação necessária para a cristalização.
• Evaporação: Quando a solubilidade não é função da temperatura ou da composição do solvente, a cristalização evaporativa é necessária. A solução altamente solúvel é aquecida até o ponto de ebulição e o solvente é removido por evaporação. Isso leva à cristalização. As propriedades do produto final são determinadas com base na taxa de evaporação.
• Reativo (precipitação): Quando o produto é obtido por meio de uma reação química, como neutralização ácido/base, a cristalização pode ocorrer por reação ou precipitação.

À medida que a solubilidade é reduzida, é alcançado um ponto em que os cristais se nucleam e depois crescem. O ponto onde ocorre a nucleação do cristal é chamado de limite metaestável. Supersaturação é a diferença entre a concentração real e a concentração de solubilidade a uma determinada temperatura. Quando o produto é cristalizado, formam-se cristais de produto altamente puros e as impurezas permanecem na solução. Parâmetros de processo, como a incorporação de uma estratégia de semeadura, podem ser usados para controlar a supersaturação, melhorar a consistência do lote e otimizar o produto formado.

Com base na solubilidade, um ou mais métodos de cristalização (resfriamento, antissolvente, evaporativo ou cristalização reativa) são realizados para atingir alto rendimento do produto. Para projetar processos de cristalização eficientes, é necessário um controle sobre o grau de supersaturação e uma compreensão do mecanismo de partículas pelo qual os cristais passam.

Para a maioria dos processos de cristalização, as partículas sólidas e purificadas são o produto desejado. Os cristais precisam ser separados do licor-mãe por filtração. Para obter o produto, os requisitos para um processo de filtração eficiente são:

• Suspensão de cristal para filtragem
• Armadilha de vácuo ou pressão usada como força motriz
• Equipamento de filtração, como papel de filtro, uma placa porosa e um frasco limpo

Finalmente, o produto de cristal purificado é seco através do método atmosférico ou a vácuo. O método utilizado dependerá de fatores como o tipo de solvente e a estabilidade térmica e mecânica do API.

O tamanho e a contagem de partículas, bem como a composição química, são importantes para caracterizar efetivamente o desenvolvimento, a transferência e a operação bem-sucedidos de processos em várias indústrias.

Os analisadores de tamanho de partícula off-line tradicionais são usados no laboratório de controle de qualidade para medir as propriedades das partículas com precisão; no entanto, deve-se tomar cuidado para preparar a amostra para permitir uma medição consistente. O atraso de tempo e o potencial para mudanças de partículas entre a amostragem e a análise tornam a abordagem tradicional de análise de tamanho de partícula desafiadora para otimização e melhoria do processo.

Os instrumentos de medição em processo oferecem uma oportunidade de rastrear como o tamanho, a contagem e a composição das partículas mudam diretamente no processo em tempo real. Ao entender como as partículas se comportam do início ao fim de um processo e comparar as mudanças de partículas com os parâmetros do processo, os cientistas podem desenvolver uma compreensão profunda dos sistemas de partículas. Isso permite que a criação de partículas adequadas à finalidade e o monitoramento de processos sejam otimizados usando métodos baseados em evidências e que a solução de problemas seja executada durante a produção.

A medição de partículas em processo complementa a análise tradicional de tamanho de partículas, fornecendo informações extras sobre como as partículas realmente se comportam naturalmente no processo. Se um laboratório de controle de qualidade relatar um desvio da especificação, a medição de partículas em processo pode ser usada para realizar uma análise de causa raiz. Da mesma forma, a medição de partículas em processo pode prever quando um processo sairá da especificação e pode ajudar a identificar quando uma amostra deve ser retirada de um processo para análise offline e verificação de qualidade. Ao combinar a medição de partículas em processo para entender, otimizar e solucionar problemas de processos com a análise tradicional de tamanho de partícula para controle de qualidade, os cientistas podem desenvolver processos de partículas com maior qualidade em menos tempo e a um custo total menor.

Neste exemplo, a taxa de resfriamento no final do lote induz a nucleação secundária, resultando na formação de muitas partículas finas usando analisadores de tamanho de partícula. Um aumento na taxa de resfriamento gera supersaturação mais rapidamente, que é consumida pela nucleação e não pelo crescimento. O controle cuidadoso da taxa de resfriamento é fundamental para garantir que a especificação de distribuição de tamanho de cristal desejada possa ser alcançada.

A distribuição do tamanho do cristal do gelo desempenha um papel vital no sabor e na consistência do sorvete, com cristais menores que 50 μm sendo melhores do que cristais maiores que 100 μm. Para agroquímicos, é vital garantir que as partículas sejam pequenas o suficiente para serem pulverizadas sem bloquear os bicos e grandes o suficiente para não se espalharem para os campos vizinhos.

Embora muitas vezes seja um desafio controlar a distribuição do tamanho do cristal em escalas, existe uma oportunidade de entender os processos de cristalização para fornecer uma distribuição otimizada de tamanho, rendimento e forma que garantirá um processo econômico com a mais alta qualidade possível.

Ao sobrepor as condições do processo à análise de partículas in-situ, os cientistas podem entender facilmente como os parâmetros do processo afetam a concentração, o tamanho, a forma e a estrutura para tomar melhores decisões, eliminar riscos de processo e resolver problemas – mais rapidamente.

Parâmetros de processo como temperatura, agitação e taxa de dosagem têm um impacto direto na qualidade do produto e do processo dos sistemas de partículas. EasyMax, OptiMax, RC1 e RX-10 garantem controle preciso e registro das condições do processo para a verdadeira engenharia de partículas.

• Todos os dados do processo são registrados, quer você pré-programe as etapas da receita, como temperatura ou rampas de dosagem, ou faça ajustes durante o processo
• As informações das ferramentas de tecnologia analítica de processo (PAT), como ReactIR,ReactRaman, EasyViewer e/ou ParticleTrack, podem ser sobrepostas às tendências dos parâmetros do processo para uma compreensão rápida e fácil dos mecanismos das partículas
• A execução precisa permite que químicos e engenheiros executem processos autônomos com confiança

O tamanho, a forma e a concentração das partículas são informações críticas em cada estágio ou escala durante um processo de cristalização e, portanto, produzem atributos críticos de qualidade (CQA). Os analisadores de tamanho de partícula visualizam e quantificam rapidamente partículas e mecanismos de partículas críticas para o desenvolvimento bem-sucedido do processo de cristalização.

• As propriedades e mecanismos das partículas são registrados para revisão e análise em todos os momentos, mesmo que os cientistas não possam estar no laboratório.
• A interoperabilidade entre reatores automatizados e o ParticleTrack e o EasyViewer permite que os cientistas configurem loops de controle de feedback para tamanho de partícula ou resfriamento controlado por contagem, ou definam taxas de dosagem de antissolvente para minimizar populações de partículas indesejadas, como finos excessivos.
• O intuitivo "Assistente para Iniciar Experimento" torna mais fácil para todos os cientistas coletar dados de partículas de alta qualidade rapidamente.

A concentração da solução, a supersaturação e a forma cristalina (polimorfo) estão frequentemente conectadas e determinam em grande parte o sucesso do desenvolvimento do processo de cristalização.

O ReactIR e o ReactRaman analisam sistematicamente a composição da solução e da partícula para atingir sempre o ponto final do processo desejado.

• A composição da solução e a configuração da célula unitária de partículas são sistematicamente analisadas, registradas e visualizadas em tempo real.
• A combinação de ferramentas espectroscópicas PAT, como ReactIR e ReactRaman, com reatores automatizados permite que os cientistas façam da supersaturação um parâmetro de controle; Os processos de cristalização são executados em níveis constantes de supersaturação para obter distribuições de tamanho de partícula mais uniformes.
• O One Click Analytics integrado encontra e exibe automaticamente informações químicas e estruturais significativas e fáceis de entender para uma tomada de decisão rápida e baseada em evidências.

Com o DirectInject-LC,™ a HPLC agora pode ser usada para compreensão de reação, processo e cristalização quase em tempo real. A amostragem e injeção de reação rápida totalmente automatizada transforma a HPLC em uma nova e poderosa tecnologia analítica de processo (PAT) para monitoramento de reação on-line.

• Colete continuamente amostras representativas em lote ou fluxo, permitindo a análise em tempo real de produtos químicos complexos, multifásicos e desafiadores.

• A amostragem, preparação e injeção imediata em HPLC sem as mãos e reprodutível elimina o envelhecimento da amostra e fornece dados em tempo real.

• Analise dados com o iC Software Suite líder mundial, projetado especificamente para análise e modelagem de reação, para permitir o desenvolvimento acelerado de processos e produtos.

O controle sobre as cristalizações é fundamental para alcançar importantes atributos de qualidade, e há um número significativo de fatores que interagem que influenciam a cristalinidade, o tamanho do cristal, a distribuição do tamanho das partículas, o polimorfismo e muito mais. A modelagem Dynochem ajuda a desvendar a ciência por trás das cristalizações e permite o desenvolvimento de um espaço de design compreensível e prático para processos de cristalização.

A Dynochem usa dados de medições analíticas in-situ para modelar perfis de solubilidade/supersaturação como um fator de variáveis-chave, incluindo temperatura, carregamento de sementes e taxa de resfriamento. Variáveis associadas a métodos usados para induzir a cristalização, incluindo destilação e adição de antissolvente, são rapidamente modeladas para determinar, por exemplo, o efeito dos perfis de resfriamento na compensação entre pureza e rendimento do produto.

Ao aumentar a escala das cristalizações (ou reduzir para fins de solução de problemas), o Dynochem é usado para entender e otimizar variáveis físico-químicas, incluindo mistura, velocidade de agitação, transferência de calor e seus efeitos na cristalização. A modelagem Dynochem identifica rapidamente as condições de processo apropriadas para garantir que as cristalizações sejam bem controladas e reproduzíveis em todas as escalas.